林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传病，主要由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等DNA错配修复（MMR）基因的致病性胚系变异引起，少数与EPCAM基因缺失相关。LS患者终生罹患结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）的风险显著升高，因此目前国际推荐对所有新发CRC和EC患者进行通用肿瘤筛查（UTS），即通过免疫组织化学（IHC）检测MMR蛋白表达缺失或通过分子检测评估微卫星不稳定性（MSI）。然而，LS的肿瘤谱远不止于此，近年来越来越多证据提示其与多种其他恶性肿瘤相关。为全面评估LS患者中非CRC/EC恶性肿瘤的发病率、分布及其临床意义，意大利Padua大学医院与Veneto肿瘤研究所联合开展了一项大规模回顾性队列研究，成果发表于eClinicalMedicine杂志。

该研究纳入1995年至2023年间确诊的570例LS患者，所有患者均经基因检测确认携带MMR基因或EPCAM的致病性胚系变异（分类为4或5级）。研究收集并分析了患者的临床病理资料，包括癌症类型、确诊年龄、基因型、随访时间等。统计方法包括Fisher精确检验、χ²检验、Wilcoxon秩和检验，并计算了标准化发病率比（SIR），以比较LS队列与普通人群的癌症发病率差异。

结果显示，在全部570例LS患者中，44%（n=250）曾罹患CRC，17%（n=95）罹患EC，而有高达40%（n=228）的患者至少罹患一种非CRC/EC恶性肿瘤。这些非CRC/EC肿瘤中，最常见的包括尿路上皮/肾脏癌（8%）、乳腺癌（女性中8%）、卵巢癌（6%）和胃癌（4%）。其他如皮肤癌、小肠癌、胰腺癌、脑瘤、甲状腺癌和前列腺癌等各占约3%。

图：LS队列中肿瘤类型的分布情况

基因型与肿瘤风险关联。MSH2突变携带者非CRC/EC肿瘤风险最高（49%），尤其在尿路上皮/肾脏癌（13%）、膀胱癌和肉瘤中表现突出。MLH1组CRC发病率最高（60%），非CRC/EC占35%，以胰腺癌和脑瘤为主。MSH6与PMS2组癌症总体风险较低，无癌生存比例分别为54%与57%。EPCAM组样本量虽小（n=11），但非CRC/EC比例高达54%，且多见于尿路上皮/肾脏。此外，与普通人群相比，LS患者多种非CRC/EC肿瘤的SIR显著升高，包括小肠癌、尿路上皮/肾脏癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌。

图：LS队列中，14-85岁及以上所有恶性肿瘤的SIR与普通人群的对比情况

在228例非CRC/EC患者中，98例（43%）将其作为首次癌症表现。其中63例（64%）在LS基因诊断之前即已确诊，中位间隔时间为5年。值得注意的是，这63例患者中，有29例（46%）后续发展为CRC或EC，中位间隔时间分别为10年与6年。这提示，若非CRC/EC能被纳入UTS，有望更早识别LS患者并进行家系管理。

综上，本研究证实，非CRC/EC在LS患者中占有相当大比例（40%），且常为首发或唯一表现。尤其尿路上皮/肾脏癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌和小肠癌的SIR显著高于普通人群，支持将其纳入LS相关肿瘤谱。此外，乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌等虽争议仍存，但在特定基因型（如PMS2与MLH1中的乳腺癌）中也见聚集趋势。

目前UTS仅针对CRC与EC，导致部分以非CRC/EC为首发表现的LS患者被漏诊，错失早期干预与家系筛查的机会。随着免疫治疗在MSI-H/dMMR肿瘤中的广泛应用，明确肿瘤的MMR状态不仅有助于LS的诊断，也直接影响治疗策略选择。例如，胰腺癌、胃癌、小肠腺癌等虽在普通人群中MSI-H比例低，但在LS患者中却可能成为免疫治疗的潜在获益人群。

原始出处

Negro, Silvia et al.Incidence of non-colorectal/endometrial malignancies in individuals with Lynch syndrome: a retrospective cohort study.eClinicalMedicine, Volume 90, 103618

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