摘要

“消化前沿”专栏是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《消化界》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理消化病领域的研究进展，每月（最后一周）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。今天为您带来第30期内容：骨髓单核细胞治疗对肝硬化患者长期生存的影响。

文章简述

肝病每年造成全球约200万人死亡，占全球总死亡人数的4%，其中主要死因是肝硬化及其严重并发症（Devarbhavi H, et al. J Hepatol. 2023; 79(2): 516-37）。肝硬化与多种原因引起的肝脏慢性炎症有关，包括病毒性肝炎、脂肪性肝炎、酗酒和自身免疫性肝炎（Ginès P, et al. Lancet. 2021; 398(10308): 1359-76）。早期肝硬化患者通常无明显症状，而失代偿期肝硬化患者可出现门静脉高压、腹水、肝性脑病和肝功能衰竭的进行性加重，从而影响患者的生活质量和生存率（D'Amico G, et al. J Hepatol. 2022; 76(1): 202-7）。当肝脏受到轻微和短暂的损伤时，可以通过肝细胞的快速增殖来修复；但当肝硬化发生时，尤其是失代偿期肝硬化，肝移植是唯一的治愈方法（Gadd VL, et al. Cell Stem Cell. 2020; 27(4): 557-73）。然而，由于缺乏肝脏供体、肝移植费用高和需要终身使用免疫抑制剂等原因，只有少数符合肝移植标准的患者能够进行肝移植（Volarevic V, et al. Stem Cells. 2014; 32(11): 2818-23）。因此，寻找其他替代疗法来修复慢性肝损伤和再生肝实质就显得尤为重要。

目前，细胞疗法由于其自我更新、旁分泌和免疫调节作用，已经成为治疗肝脏疾病的一种极具前景的疗法（Nussler A, et al. J Hepatol. 2006; 45(1): 144-59）。骨髓单核细胞（BMMNCs）是一种异质细胞群，包括造血干细胞、间充质干细胞和免疫细胞等。该细胞群主要通过多种途径发挥其治疗作用。首先，造血干细胞可以分化为肝细胞样细胞，参与肝组织修复。其次，间充质干细胞通过分泌肝细胞生长因子和血管内皮生长因子等生物活性因子，促进肝星状细胞凋亡，抑制肝纤维化过程。第三，免疫调节细胞可调节肝脏炎症微环境（Khan S, et al. Semin Liver Dis. 2020; 40(4): 411-26）。由于BMMNCs无需复杂的制备或培养程序，现已成为再生医学中细胞治疗的一种选择，并被广泛用于基础和临床研究（Bihari C, et al. Hepatology. 2016; 64(4): 1273-88）。至今，已有多项研究证明了BMMNCs治疗肝硬化的疗效（Terai S, et al. Tissue Eng Part B Rev. 2014; 20(3): 206-10）。值得注意的是，目前研究结论仅支持BMMNCs可以改善肝硬化患者的肝功能和短期预后，但其对肝硬化患者长期生存的影响尚未被探索（Kim WR, et al. Gastroenterology. 2021; 161(6): 1887-95）。

我们团队Ruan等于2025年9月在《Journal of Translational Internal Medicine》杂志在线发表了一篇题为《骨髓单核细胞治疗对肝硬化患者长期生存的影响：一项使用倾向评分匹配的10年回顾性队列研究》的文章。该文章旨在探讨BMMNCs移植对肝硬化患者长期预后的影响。

该研究共纳入了260例患者，其中130例接受经肝动脉BMMNCs移植治疗。中位随访时间为5.27年（范围：0.37-16.62）。在总体分析中，通过校正患者年龄、性别和Child-Pugh评分，多因素Cox回归（HR=0.707，P=0.020）和竞争风险分析（sHR=0.709，P=0.026）表明BMMNCs移植与肝硬化患者较低的死亡风险独立相关。在亚组分析中，单因素Cox回归分析表明，在年龄≤50岁（HR=0.533，P=0.016）、男性（HR=0.626，P=0.010）、Child-Pugh B级（HR=0.638，P=0.026）和MELD评分＞12（HR=0.483，P=0.002）的亚组患者中，BMMNCs移植与患者死亡风险降低显著相关，但在年龄＞50岁（P=0.097）、女性（P=0.170）、Child-Pugh A级（P=0.309）、Child-Pugh C级（P=0.369）或终末期肝病模型评分（MELD）评分≤12（P=0.096）的亚组患者中无显著降低。

综上，常规治疗联合BMMNCs经肝动脉单次移植疗法可以改善肝硬化患者的远期预后，为肝硬化患者提供额外的生存获益。这在中度肝损害的患者中更为明显。

重要研究结果分析及其临床意义

1 患者筛选流程图

（图源自文献）

（表源自文献）

共有831例患者符合条件，其中186例接受常规治疗联合BMMNCs移植、645例仅接受常规治疗。经倾向性评分匹配分析后，每组纳入130例患者。患者平均年龄为53.27±11.12岁，男性患者172例（66.2%）。肝硬化最常见的病因是乙型肝炎病毒感染（43.1%）。平均MELD和Child-Pugh评分分别为12.07±5.28和7.60±2.02。男性比例（65.4% vs. 66.9%，P=0.793）、年龄（52.96±10.97岁 vs. 53.58±11.30岁，P=0.652）、MELD评分（11.69±4.76 vs. 12.45±5.74，P=0.650）、Child-Pugh评分（7.40±2.06 vs. 7.81±1.96，P=0.085）在BMMNCs组与非BMMNCs组间差异均无统计学意义。BMMNCs组血红蛋白水平（103.71±25.70 g/L vs. 92.10±28.47 g/L，P<0.001）和白蛋白水平（34.14±6.82 g/L vs. 31.31±6.76 g/L，P<0.001）显著高于非BMMNCs组，但消化道出血比例（13.8% vs. 32.3%，P<0.001）低于非BMMNCs组。

2 生存分析

（图源自文献）

中位随访时间为5.27年（范围：0.37-16.62年），其中5例（1.9%）患者接受肝移植、130例（50.0%）死亡。

单因素Cox回归分析显示，BMMNCs移植与肝硬化患者较低的死亡风险显著相关（HR=0.648，95%CI=0.484-0.868，P=0.004）。多因素Cox回归分析仍显示，BMMNCs移植与较低的死亡风险独立相关（HR=0.707，95%CI=0.528-0.946，P=0.020）。

单因素竞争风险分析显示，BMMNCs移植与肝硬化患者较低的死亡风险显著相关（sHR=0.652，95%CI=0.488-0.871，P=0.004）。校正年龄、性别和Child-Pugh评分后，多因素竞争风险分析也显示，BMMNCs移植与较低的死亡风险显著相关（sHR=0.709，95%CI=0.524-0.959，P=0.026）。

BMMNCs组的1、3、5、10年累积生存率分别为88.5%、70.0%、59.2%、39.9%，非BMMNCs组的1、3、5、10年累积生存率分别为80.8%、53.1%、44.6%、24.5%。Kaplan-Meier曲线分析显示，BMMNCs组的累积生存率显著高于非BMMNCs组（P=0.003）。

3 亚组分析

（图源自文献）

基于年龄分层的单因素Cox回归分析显示，BMMNCs移植可显著降低≤50岁的肝硬化患者的死亡率（HR=0.533，95%CI=0.32-0.888，P=0.016），而＞50岁的患者无显著降低（HR=0.740，95%CI=0.518-1.056，P=0.097）。

基于性别分层的单因素Cox回归分析显示，BMMNCs移植可显著降低男性肝硬化患者的死亡率（HR=0.626，95%CI=0.438-0.894，P=0.010），而女性患者无显著降低（HR=0.699，95%CI=0.418-1.167，P=0.170）。

基于Child-Pugh分级分层的单因素Cox回归分析显示，BMMNCs移植可显著降低Child-Pugh B级肝硬化患者的死亡率（HR=0.638，95%CI=0.430-0.947，P=0.026），但对Child-Pugh A级（HR=0.728，95%CI=0.394-1.343，P=0.309）和C级（HR=0.746，95%CI=0.394-1.413，P=0.369）的患者无显著影响。

基于MELD评分分层的单因素Cox回归分析显示，BMMNCs移植可显著降低MELD评分为＞12的肝硬化患者死亡率（HR=0.483，95%CI=0.308-0.758，P=0.002），而MELD评分≤12的患者无显著降低（HR=0.720，95%CI=0.488-1.061，P=0.096）。

总结与展望

基于CAGIB评分的变量，我们开发了LS-SVMR模型，该模型在预测肝硬化伴AGIB患者院内死亡方面表现出色。此外，基于LS-SVMR模型，对患者死亡风险进行分层，其中高死亡风险患者的院内死亡率高达25%。在未来，LS-SVMR模型应得到更全面的验证，以更好的指导肝硬化伴AGIB患者治疗选择和转诊时机。

Tags： 骨髓单核细胞治疗对肝硬化患者长期生存的影响