摘  要

目的    探讨瓣膜病患者的肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）对自主神经兴奋的预测价值，为临床干预方案的制定提供参考。方法    前瞻性收集2020年8月28日—2021年2月3日北部战区总医院需要手术治疗的瓣膜病患者，根据术前7 d长程动态心电图平均心率变异性（heart rate variability，HRV）的正常心动周期标准差（standard deviation of normal-to-normal R-R intervals，SDNN）将患者分为3组，即交感神经（sympathetic nerve，SE）组（SDNN≤50 ms）、平衡组（50 ms<sdnn<100 ms<="" font="">）和副交感神经（parasympathetic nerve， PSE）组（SDNN≥100 ms），分析各组超声心动图指标变化与自主神经兴奋之间的相关性，并探究其预测价值。结果    共纳入186例患者，其中男108例、女78例，平均年龄（55.92±11.99）岁。SE组26例，平衡组104例， PSE 组56例。SE组的左房前后径（left anteroposterior diameter，LAD）、左室舒张末期内径、二尖瓣E峰/A峰（Em/Am）、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积及肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）均大于平衡组（P<0.05），而三尖瓣A峰（At）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）均小于平衡组（P< 0.05）；平衡组的LAD、Em/Am明显大于PSE组（P<0.05）。多因素分析发现SE组患者与平衡组比较，其At 降低（右房收缩功能降低）、LVEF降低、SPAP增高（P值分别为0.04、0.04和0.00）；当瓣膜病患者HRV 增高副交感神经兴奋时，出现LAD正常的Em/Am降低（左房功能和/或左室舒张功能降低）。皮尔逊分析显示，SPAP与SDNN 之间呈线性负相关，系数为−0.348，表明SPAP越高，HRV越低，交感神经越兴奋。受试者工作特征曲线显示当SPAP≥45.50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，诊断瓣膜病患者交感神经兴奋的敏感度为84.60%，特异度为63.70%。结论    副交感神经兴奋是疾病早期表现，常伴有左房功能和/或左室舒张功能降低；交感神经兴奋可伴随SPAP升高及左室和右房的收缩功能降低，其中SPAP对瓣膜病患者自主神经兴奋具有预测价值。

正  文

瓣膜性心脏病是全球高龄人群发病和致死的主要疾病之一。流行病学调查数据显示，2017年全球范围内因钙化性主动脉瓣和退行性二尖瓣疾病死亡人数分别为102 700例和35 700 例，流行病例分别有1 260万例和1 810万例[1]，这些疾病不像冠状动脉粥样硬化性心脏病，往往起病急骤、症状典型，而使得人们对其认识不足，常延误了瓣膜病的最佳治疗时机，是造成老年人疾病负担的重要原因[2]。

瓣膜病发病早期，机体可通过一系列神经、体液、内分泌调节机制，使心脏功能得以代偿，使得临床症状不明显。心率变异性（heart rate variability， HRV）是由自主神经交感和副交感成分对窦房结调节的不断变化导致的心动周期间期的差异性，反映自主神经系统的张力[3]。作为心血管风险的标志物，HRV可评估患者体内心脏自主神经的兴奋性水平，在判断心外科患者预后和心脏性猝死风险方面的临床应用已得到广泛认可[4-5]，已证明自主神经系统失衡与心源性死亡高度相关[6-7]。

正常心动周期的标准差（standard deviation of normal-to-normal R-R intervals，SDNN）是指正常窦性心律R-R间期的标准差，是临床中最简便、最常用和最易理解的HRV 检测指标。SDNN值≤50 ms提示交感神经兴奋（sympathetic excitation，SE），即患者体内交感神经的调节作用占优。SDNN值≥ 100 ms时提示副交感神经兴奋（parasympathetic excitation，PSE），即患者体内心脏副交感神经的调节占优[8]。但对于瓣膜病患者来讲，特别是门诊患者，佩戴动态遥感心电监测费用较高且繁琐，但又考虑到HRV对患者心血管病死亡风险评价[3]及心房颤动预测[9-10]等价值，而且多数瓣膜病患者的病程进展缓慢，更需要定期监测，那么是否可利用一种现有的便捷技术，反映或者预测患者的HRV或自主神经兴奋，一定程度弥补动态遥感心电监测的空缺与不足。目前国内外尚无自主神经与瓣膜病患者的心脏功能之间的相关研究。本文探讨瓣膜病患者心脏功能与自主神经之间的相关性，并分析肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure， SPAP）对自主神经兴奋的预测价值，为临床干预方案的制定提供参考。

1　资料与方法

1.1    临床资料和分组

回顾性纳入2020 年8月28日—2021 年2月3日于北部战区总医院心外科住院治疗的以瓣膜病为主要诊断的患者。根据SDNN数值将患者分为3组，即SE组（SDNN≤50 ms）、平衡组（50 ms< SDNN<100 ms）和PSE组（SDNN≥100 ms）。

纳入标准：（1）年龄10～80岁；（2）手术方式为体外循环下主动脉瓣置换术、二尖瓣成形（置换）术、三尖瓣成形（置换）术；（3）术前7 d 佩戴动态遥感心电监测仪（中国上海越光医疗科技有限公司）；（4）术前2～3 d 内，患者静息状态下左侧卧位，行超声心动图检查。排除标准：（1）原发性肺动脉高压患者；（2）起搏器植入患者；（3）有持续性心房颤动病史患者；（4）术前患有甲状腺功能异常、电解质紊乱及慢性阻塞性肺疾病患者；（5）瓣膜病手术同期需要行冠状动脉旁路移植术；（6）术后出现切口感染或者心包感染；（7）患者相关数据缺失或术后死亡。

1.2    心脏超声

采用Philips iE33超声诊断仪，探头频率1～5 MHz。根据美国心脏超声学会（American Society of Echocardiography，ASE）的指南推荐进行心脏超声测量和计算[11-12]，二维测量各心腔内径；PW采集二尖瓣和三尖瓣的舒张早期峰速（Em、Et）、舒张晚期峰速（Am、At），舒张早期峰速可反映心室舒张产生的抽吸能力，舒张晚期峰速反映心房收缩形成的泵作用。PW-TDI 采集二尖瓣侧壁瓣环处、室间隔瓣环处及三尖瓣侧壁瓣环处的舒张早期峰速（Em'、Ei'、Et'）、舒张晚期峰速（Am'、Ai'、At'）、收缩期峰速（Sm'、Si'、St'）。根据三尖瓣反流频谱，估算右心室收缩压（right ventricular systolic pressure， RVSP）：RVSP=4V2+ΔP，其中V是三尖瓣反流的峰值速度，ΔP是右心房压力（10 mm Hg，1 mm Hg= 0.133 kPa）。若肺动脉瓣无狭窄，RVSP可被认为是SPAP。

1.3    心脏瓣膜病的超声诊断特点

二维超声表现：（1）瓣叶（瓣缘）增厚、钙化回声增强（尤以瓣尖明显，交界处粘连，瓣下腱索增粗），开放受限或关闭不良；（2）瓣叶、瓣环增厚，并可见钙化点、钙化斑；（3）瓣叶探及异常条索（或团块）状异常回声附着；（4）二尖瓣瓣叶增厚，部分瓣叶脱向左房，致对合不拢（可见甩动的腱索残端）；（5）主动脉瓣（左、右、无）冠瓣增厚，舒张期脱向左室流出道，致对合不拢。

多普勒超声表现：（1）收缩期二尖瓣上可见蓝色为主的血流反流至左房；（2）收缩期三尖瓣上可见蓝色为主的血流反流至右房；（3）主动脉瓣口探及反流信号；（4）二尖瓣舒张期血流明显加快；（5）三尖瓣舒张期血流明显加快；（6）主动脉瓣前向血流明显加快。

1.4    手术方法

采用静脉复合麻醉气管内插管，中低温（25～26℃）体外循环下行心内直视手术，正中切口开胸，建立体外循环，阻断上、下腔静脉及主动脉，冷灌心脏停搏液，心脏停跳。根据术前超声心动图检查结果，术中再次探查瓣膜情况，行瓣膜成形或置换术，其中包括主动脉瓣置换术、二尖瓣成形或置换术、三尖瓣成形或置换术。术中停体外循环后，行食管超声心动图观察各个瓣膜的启闭情况。

1.5    统计学分析

应用SPSS 26.0 统计软件进行分析。计数资料以频数和百分比描述，服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述。组间比较采用χ2 检验、方差分析或单因素logistic 回归，将P<0.05 的变量纳入多因素logistic 回归分析，同时报告OR 值和95%CI。将多因素logistic 回归分析中差异有统计学意义的因素采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进一步分析预测价值。另外，采用皮尔逊分析多因素logistic 回归分析中曲线下面积（area under the curve，AUC）>0.7 的指标与连续性HRV 参数的相关性。检验水准α=0.05。

1.6    伦理审查

本研究获得北部战区总医院伦理委员会批准，伦理号：k（2018）29号。

2　结果

2.1    患者的一般资料比较

共纳入186例患者，其中男108例、女78例，平均年龄（55.92±11.99）岁。SE组26例，平衡组104例，PSE组56例。术前纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级均为 Ⅲ～Ⅳ级。3组患者一般临床资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。

2.2    超声心动图指标的单因素logistic回归分析

SE 组患者的LAD、LVIDd、LVEDV 和LVESV 明显增大，且明显大于平衡组患者（P值分别为0.04、0.02、0.02和0.03）。PSE组患者的LAD小于平衡组患者（P=0.04），但LVIDd、LVEDV和LVESV 在PSE 组和平衡组之间差异无统计学意义（P值分别为0.91、0.82和0.64）。SE组患者的Em/Am明显增大，且明显大于平衡组患者（P=0.01），出现假性正常化（根据2016 年美国超声心动图学会指南，舒张功能降低2 级），但PSE 组患者的Em/Am明显小于平衡组（P=0.02），舒张功能开始出现降低（舒张功能降低1级），说明3 组瓣膜病患者的左室舒张功能降低程度不同。SE 组患者的At、LVEF明显低于平衡组（P值分别为0.02、 0.01）。SE 组患者的SPAP增加，且显著大于平衡组（P=0.00），但PSE 组患者的At、LVEF和SPAP与平衡组患者差异无统计学意义（P值分别为0.71、 0.35和0.08）；见表2。

2.3    多因素logistic回归分析

分别与平衡组比较，发现SE组患者的At降低（右房收缩功能降低）、LVEF降低及SPAP增高，（P值分别为0.04、0.04和0.00），即瓣膜病患者出现交感神经兴奋性增强时心脏病变程度已经较重。PSE 组患者的LAD和Em/Am均明显低于平衡组（P值均为0.02），说明此时瓣膜病患者出现副交感神经兴奋，尚在可代偿阶段；见表3。

2.4    SPAP对交感神经兴奋的预测分析

ROC曲线分析显示，SPAP升高对交感神经兴奋具有预测价值［AUC=0.79，95%CI（0.70，0.88）， P=0.00］；见表4、图1。皮尔逊相关系数为−0.348 （P<0.001），表明SPAP越高，HRV 越低，自主神经更容易表现为交感神经兴奋。线性回归方程为：SDNN=−0.85×SPAP+126（R²=0.119，P<0.001）；见图2。

图 1     交感神经组肺动脉收缩压的受试者工作特征曲线

图 2     SPAP与SDNN之间的线性关系图

SPAP：肺动脉收缩压；SDNN：正常心动周期的标准差

计算ROC曲线的截断值得出：当SPAP≥ 45.50 mm Hg时，预示瓣膜病患者出现了明显交感神经兴奋，敏感度为84.60%，特异性为63.70%，即此时患者已经处于失代偿阶段。

3　讨论

本研究发现将瓣膜病患者的HRV与超声心动图指标相结合，可用于评价瓣膜病的自主神经兴奋，反映病变程度并监测病情变化。

本研究的入选患者皆为因出现较为明显的心悸、气促症状就诊入院并准备手术的患者，根据术前长程动态心电图分析的平均SDNN值分为3 组，发现PSE 组瓣膜病患者的LAD和Em/Am明显低于平衡组，说明此时处于瓣膜病患者发病的最早期阶段，该阶段表现为副交感神经兴奋占优势，左房和左室尚未出现显著的结构重构，心脏功能尚在可代偿阶段。处于此时段的患者可无明显的气促，但可能出现较为明显的心悸，因为HRV升高与阵发性心房颤动的易感性增加有关[13]。

平衡组的LAD 及Em/Am已经出现增大的趋势。心外科预行瓣膜手术的瓣膜病患者的HRV 尽管在正常范围内，但心脏超声指标提示左房增大及左室舒张功能降低，左室内径和左室收缩功能尚在正常范围内，即心脏已经出现结构重构。这表明该类患者已经出现左心负荷的增加，并伴有SPAP增高的趋势，但程度相对较轻，这部分患者处于副交感神经减弱、交感神经增强的过渡平衡状态。

SE组的瓣膜病患者与平衡组比较，At明显降低（右房收缩功能明显降低）、LVEF降低、SPAP明显增高，说明瓣膜病患者出现右房和左室收缩功能降低及SPAP升高时，明显刺激交感神经兴奋，促进HRV 下降，进而增加心肌收缩力和心率，是左心收缩功能降低时的一种代偿性表现形式[14-15]，该阶段已进入瓣膜病的严重阶段。

自主神经系统与HRV密切相关，控制内脏器官的平滑肌、心血管系统和腺体的分泌功能，不断改变和调节心脏的心率和节律[16-17]。当延髓中的副交感神经中枢受到刺激时，乙酰胆碱会与窦房结中的受体结合，支配窦房结、房室结以及心房肌，延长R-R间隔，降低心率[5]，HRV增加。交感神经系统是在极端刺激和条件下（如恐惧、危险、缺氧、体育锻炼、精神压力等）的生理防御机制[3]，脊髓交感神经中枢的刺激引发儿茶酚胺在突触间隙的释放，它与窦房结的 β1 受体结合，增加心肌收缩力和心率[5-7]，HRV降低。

右房作为收集全身静脉血及确保右室充盈的结构[18]，具有储器功能、管道功能、辅泵功能，其中舒张晚期时的At峰，可一定程度上反映右房收缩功能[19- 20]。当瓣膜病发展到终末期，不仅会出现LVEF 降低，还会出现SPAP 增高，长期的肺动脉高压可导致右心室的后负荷增加，从而导致右室功能障碍和右心衰竭[21-22]，其中右房收缩功能降低可表现为At降低，与交感神经兴奋HRV降低有关。因此，在瓣膜病患者随访过程中，对右房收缩功能的连续监测及评价至关重要，一旦出现At降低，预示病情进展及恶化。

ROC曲线分析发现SPAP升高对交感神经兴奋具有诊断价值，AUC=0.79；SPAP≥45.50 mm Hg时，提示瓣膜病患者出现较为明显的交感神经兴奋；SPAP与SDNN属于连续性变量，皮尔逊相关系数为−0.348，呈线性负相关，P<0.001，即SPAP越高，SDNN 越低。尽管相关性较弱，但同时参考At、LVEF、SPAP、LAD、Em/Am等指标，在一定程度上还是可以说明患者出现SPAP增加时交感神经兴奋性增强。当患者的SPAP较前升高，SDNN很可能出现下降趋势，并伴有较为明显的气促。

超声心动图测量的SPAP是简易、无创且具有高度可重复性的指标，该指标在评价心力衰竭治疗效果上高度敏感、误差较小。将SPAP与超声心动图数据相结合，可多角度量化，对心脏功能进行全面评价，特别当SPAP≥45.50 mm Hg，交感神经兴奋，明显增加了心脏负荷及做功，可使病情加重、加快疾病进展，应规劝该类患者尽早手术。这种全面且精准的评价方法，在一些医疗资源较薄弱的地区，对于瓣膜病的诊治及手术时机的选择，具有一定的指导意义。

本研究存在一定的局限性，该研究属于前瞻性分析，纳入患者数量相对较少，后续研究将纳入更多的患者及评价指标，如右室及右房收缩、舒张功能的测量指标。进一步验证SPAP对瓣膜病患者自主神经兴奋的预测价值。

利益冲突：无。

作者贡献：岳凤捷负责实施研究，超声检查，收集数据，撰写论文初稿；金岩、王辉山负责论文选题与设计，数据分析与解释，修改论文；张誉籍负责分析与解释数据；辛芳冉负责统计学方法的选择及处理。

Tags： 186例瓣膜病患者肺动脉收缩压预测自主神经兴奋的前瞻性研究