原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）是一种以肝内小胆管慢性破坏为特征的胆汁淤积性自身免疫性疾病，主要见于中老年女性^[1]。

研究发现，代谢紊乱与PBC 可能存在双向因果关系^[2]，PBC的胆汁淤积、自身免疫介导的胆管损伤以及肠道菌群失衡可诱发脂质、糖类及氨基酸等多种代谢异常，而这些代谢紊乱又可通过氧化应激、炎症通路等机制进一步加速PBC进展，形成相互促进的病理环路^[3]。本文归纳了PBC与代谢紊乱双向因果关系及具体机制，以期为PBC合并代谢紊乱的诊治提供循证依据。

PBC诱发代谢紊乱

1、PBC诱发糖代谢紊乱

诸多研究表明，PBC与糖尿病（diabetes mellitus，DM）之间存在着紧密关联。一项纳入39924例PBC患者的病例对照研究显示，PBC患者的1型糖尿病（T1DM）发病率为1.7%，2型糖尿病（T2DM）发病率为18.1%^[4]。Jensen等人采用英国生物库数据对345例PBC患者进行病例对照研究，结果显示：与匹配的对照组相比，PBC患者发生T1DM和T2DM的风险较普通人群显著增加^[5]。

目前已有研究从肠道激素通路与核受体介导的代谢调控通路两方面探讨PBC诱发糖代谢紊乱的潜在机制。在肠道激素通路方面，胆汁酸可激活肠道L细胞中Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）从而诱导肠促胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）分泌，进一步引起胰高血糖素水平升高并诱发胰岛素抵抗^[6]。

在核受体介导方面，胆汁酸亦可通过激活肠上皮细胞核受体法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR），上调成纤维细胞生长因子19表达，抑制肝脏糖异生过程，并通过非胰岛素依赖通路破坏糖代谢稳态^[7，8]。

2、PBC诱发脂代谢紊乱

研究表明，约75%的PBC患者存在不同程度的高胆固醇血症，且PBC患者血脂异常类型分布与病程长短有关^[9]。PBC患者病程早期血脂的变化以高胆固醇（TC）血症、高甘油三酯（TG）血症为主，也有研究发现组织学分期为早期的PBC患者极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，且高密度脂蛋白（HDL-C）水平也升高；而疾病中期逐渐演变为以LDL-C及脂蛋白X明显升高为主，HDL-C水平下降；随着肝脏病情的进一步进展，疾病晚期多数患者血脂水平逐渐下降^[10]。

在疾病早期，总胆固醇（total cholesterol，TC）升高主要源于小胆管受损和胆汁酸分泌减少，导致胆固醇排泄受阻。同时，血浆脂蛋白-X（Lipoprotein-X, Lp-X）水平增加，不仅抑制LDL代谢，还可增强HMG-CoA还原酶的活性，加速内源性胆固醇合成。此外，Reshetnyak等学者提出Lp-X的生成可能是一种中和性保护机制，通过结合游离胆固醇和磷脂，减弱胆汁酸对细胞膜的损伤。这一观点为临床上高TC现象提供了另一种解释^[11]。

随着病情进入中晚期，部分患者TC水平下降，这一变化则提示肝合成能力减退及胆汁酸缺乏对脂类吸收的抑制作用^[12]。进一步的脂质组学分析显示，高TC患者外周血中甘油磷脂和鞘脂通路显著上调，并与不良预后紧密相关，说明脂质代谢异常可能通过免疫激活和炎症反应介导疾病进展^[13]。

3、PBC诱发氧化应激

胆汁淤积导致的慢性氧化应激反应被认为是PBC驱动代谢紊乱的重要机制之一。研究表明，持续性的胆汁酸蓄积可抑制NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1（NAD-dependent deacetylase sirtuin-1，SIRT1）表达，从而干扰其下游线粒体调控因子PGC-1α的活性，最终导致线粒体膜电位下降、呼吸链功能受损以及活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的大量积聚^[14]。

SIRT1作为NAD⁺依赖型去乙酰化酶，通常通过激活PGC-1α，维持线粒体稳态、促进抗氧化酶表达并支持线粒体更新与自噬过程。当该通路功能受损时，肝细胞对氧化毒性的耐受性明显下降，进一步扰乱葡萄糖与脂质的代谢调控，加剧代谢失衡的发生。

氧化应激在PBC的病程中呈现出明显的阶段性变化。早期阶段，患者血浆中谷胱甘肽、维生素A和维生素E等抗氧化物水平升高，反映出抗氧系统的代偿性激活；但随着疾病进展，抗氧机制逐渐衰竭，MDA、8-OHdG等氧化产物水平持续上升，表明ROS负荷超出清除能力，形成持续性氧化应激状态^[15]。

该状态不仅破坏线粒体结构和功能，还可通过诱导内质网应激、抑制自噬通路、激活JNK和caspase-3等促凋亡信号，协同放大细胞损伤与炎症反应，最终构建起一个“胆汁淤积-线粒体障碍-氧化失衡-代谢紊乱”的恶性循环^[16]。

代谢紊乱对PBC的影响

1. 糖代谢紊乱对PBC的影响

慢性高血糖被认为是一种炎症前状态，可诱导肝脏氧化应激，与胰岛素抵抗共同导致肝脏炎症和纤维化。Dantong Zhao等人^[17]随访了789例PBC合并T2DM患者后发现，随访结束时PBC合并T2DM生存率低于PBC组（34.0%vs.56.1%），PBC合并T2DM病死率高于对照组（30.9%vs.21.4%）。Xu Liu等人^[18]纳入的168例未经治疗的PBC患者，其中37例PBC患者同时患有DM，发现PBC合并DM患者的肝纤维化评分显著高于未合并糖尿病患者，且更容易发展为肝细胞癌（HCC）。

这一发现得到了Guanghua Rong等人^[19]的支持，他们对1865例PBC患者进行了20年的随访，发现T2DM以及年龄较大、男性和既往乙型肝炎感染与HCC的发展显著相关。然而，关于PBC 合并T2DM与HCC发展的相关性也有研究提出了不同观点，Yasuyuki Tomiyama等人^[20]对210例PBC患者进行了8.5年的随访，未发现T2DM与发生HCC有关。

T2DM的氧化应激、脂毒性、内质网应激可导致肝细胞和肝组织损伤，提示高血糖状态可能加速肝病进展。DM促进PBC患者疏水性、毒性强的胆汁酸（如DCA）比例增加，毒性胆汁酸可以直接破坏肝细胞线粒体，导致其产生ATP的效率下降，而泄漏的活性氧（ROS）增多，使细胞处于“低能量、高氧化应激”的衰竭状态。ATP缺乏和ROS积累会激活多种炎症小体（如NLRP3炎症小体）和NF-κB等关键炎症信号通路。这导致促炎细胞因子（如IL-1β, IL-6, TNF-α）大量分泌，不仅直接损伤肝细胞，还招募更多的免疫细胞到肝脏，加剧局部的免疫攻击和炎症反应，驱动PBC疾病进展^[21]。

2. 脂代谢紊乱对PBC的影响

虽然PBC合并脂代谢异常的患病率较高，但有研究发现，相比于其他常见肝病，PBC的肝脂肪变性程度较低，且PBC合并的血脂紊乱与心脑血管风险无关^[9]。Dantong Zhao等人^[17]的研究表明高脂血症的存在与较低的肝相关死亡风险和不良结局相关，Cox比例风险模型确定高脂血症可以降低肝相关死亡风险和不良结局。Gerald Y Minuk等人^[22]研究了合并NAFLD的PBC患者的病情严重程度和病情进展情况，结果发现PBC的疾病活动性、严重性和病情进展不受合并NAFLD的影响，甚至PBC合并脂代谢异常的患者较单纯PBC患者有着更好的预后和结局。

但也有研究持相反意见，Hernández-Pérez等人的研究发现PBC合并MAFLD患者在5年、10年和15年时的疾病结局较差，考虑与脂肪变性本身有关，该研究还认为PBC与MAFLD共病的患者具有较高的肝脏相关死亡率和较低的无移植生存率^[23]。郑林华等人在531例PBC患者的队列研究中发现，血清总胆固醇（TC）水平是PBC不良临床结局的独立预测因素，基线TC≥200 mg/dL的患者呈现特异的脂质谱改变，并与更高的不良肝脏结局风险独立相关^[24]。

高胆固醇血症的PBC患者中存在胆固醇积聚与鞘脂上调，而胆固醇与鞘脂是细胞膜上功能互作的关键脂质组分，它们在膜上共同形成脂筏这一特定微域，参与介导多种信号转导过程^[25]。Hailemariam等人的免疫学研究进一步证实，鞘脂代谢异常会破坏脂筏结构、干扰胆固醇转运，从而诱导免疫稳态失衡^[26]。

Tall等人整合了动物模型及细胞实验的证据，指出胆固醇积聚可通过增强脂筏的聚集与稳定性，进而放大Toll样受体（Toll-Like Receptors，TLR）介导的信号传导，并在T细胞活化及免疫应答中发挥关键作用。这种过度的信号放大不仅导致细胞因子和趋化因子的大量产生，还在胆固醇晶体沉积的作用下激活NLRP3炎症小体，从而加剧慢性代谢炎症，并可能推动自身免疫性疾病的发生发展^[27]。

3. 氧化应激对PBC的影响

氧化应激产生的ROS可以直接攻击胆管上皮细胞（BECs）的细胞膜、蛋白质和DNA，诱导其凋亡或坏死，这直接加剧了PBC的核心病理过程-胆管破坏。ROS同样会攻击肝细胞，导致肝细胞死亡。死亡的细胞会释放出更多的细胞内物质，进一步激活免疫反应和炎症^[28]。

氧化应激可以激活关键的细胞内信号通路，如NF-κB和JNK通路。这些通路的激活会促使肝细胞和胆管上皮细胞产生大量的促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β），创造一个强烈的炎症环境，吸引更多的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）到肝脏，加剧组织破坏^[29]。

持续的肝细胞损伤和炎症会激活肝星状细胞（HSCs）和门静脉成纤维细胞（PF），氧化应激和ROS是HSCs与PF的强大激活剂。在肝脏内，肝星状细胞和门静脉成纤维细胞都会导致PBC肝纤维化，但它们的作用不同。PF位于胆管附近，是胆管损伤的第一反应者，而HSCs后续被招募并引发桥接纤维化，最终导致PBC由肝纤维化走向肝硬化^[30]。

小结与展望

综上所述，PBC与代谢紊乱之间存在双向因果关系，糖代谢、脂质代谢和氧化应激的相互作用形成了复杂的病理环路。未来的研究应进一步深入探索代谢紊乱在PBC中的具体机制，并推动针对代谢异常的靶向治疗策略，为PBC及代谢疾病的早期诊断与干预提供新的思路。

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