在自身免疫性疾病领域，干燥综合征（Sjögren’s disease）一直缺乏能够从根本上改变疾病进程的靶向药物。患者常因黏膜干燥、疲劳、关节疼痛和多系统受累而严重影响生活质量。近日，《柳叶刀》发表了一项名为DAHLIAS的II期临床试验结果，首次证实了nipocalimab——一种新生儿Fc受体阻断剂，在中重度干燥综合征患者中的显著疗效与良好安全性。

研究背景：为何干燥综合征需要新药？

干燥综合征是一种以侵犯外分泌腺为主、却可累及全身多系统的慢性自身免疫病。据统计，其患病率约为每10万人中43–60人，女性患者是男性的9–10倍。尽管疾病负担沉重，目前全球尚无任何获批的疾病修饰疗法。患者主要依赖对症治疗，但无法阻止疾病进展。

干燥综合征的病理机制与B细胞过度活化、IgG水平升高及自身抗体（如抗Ro/SSA、抗La/SSB）密切相关。这些自身抗体不仅可作为诊断标志物，更直接参与疾病发生与发展，导致腺体功能障碍和全身性炎症。

DAHLIAS研究设计：严谨的多中心随机对照试验

DAHLIAS是一项在全球69个中心开展的II期、随机、双盲、安慰剂对照试验，覆盖法国、德国、日本、美国等多个国家。研究共纳入163名中重度活动性干燥综合征患者，所有患者均血清抗Ro抗体阳性，基线ClinESSDAI评分≥6。

患者按1:1:1比例随机分为三组：nipocalimab 5 mg/kg组（53人）、nipocalimab 15 mg/kg组（54人）及安慰剂组（56人）。每两周接受一次静脉输注，持续至第22周，主要终点为第24周时ClinESSDAI评分较基线的变化。

值得一提的是，本研究采用ClinESSDAI而非传统的ESSDAI作为主要终点，原因在于后者包含“生物学域”（如IgG水平），在评价像nipocalimab这样直接影响IgG的药物时可能引入偏倚。ClinESSDAI去除了该域，能更纯粹地反映临床疾病活动度。

主要结果：15 mg/kg剂量组疗效显著

研究发现，nipocalimab 15 mg/kg组在第24周时ClinESSDAI评分较安慰剂组显著下降（最小二乘均值差异：-2.65，90% CI -4.03至-1.28，p=0.0018）。而5 mg/kg组与安慰剂组之间无统计学差异。

此外，15 mg/kg组在多个次要终点中也表现一致优势，包括：ESSDAI评分改善；ClinESSDAI-4应答率（改善≥4分）达52%，优于安慰剂的34%；复合终点（如STAR、CRESS）应答率更高。尽管患者报告的ESSPRI评分（干燥、疲劳、疼痛）未达统计学显著差异，但15 mg/kg组在所有子项中均呈现改善趋势。

图：nipocalimab的作用机制：从基线到第30周，（A）总IgG、（B）抗Ro60、（C）抗La以及（D）抗Ro52 IgG自身抗体水平随时间变化的观测值（最小预给药值）百分比变化

安全性良好，未发现重大风险

安全性方面，nipocalimab两组与安慰剂组总体不良事件发生率相似，严重不良事件率低（7% vs 5%），无死亡或机会性感染报告。值得注意的是：15 mg/kg组中50%患者出现IgG最低值 ≤6 g/L，但未增加严重感染风险。此外，无患者出现严重低白蛋白血症或因低IgG需要静脉免疫球蛋白治疗。胃肠道不良事件（如腹泻）在15 mg/kg组略多，但均为轻中度、暂时性。这些数据表明，nipocalimab在有效降低IgG的同时，并未显著损害患者的免疫功能。

表：不良事件的总结

机制探索：自身抗体降低与疗效相关

研究还通过药效学生物标志物分析进一步验证了药物机制。nipocalimab治疗导致总IgG、抗Ro60、抗Ro52、抗La抗体水平呈剂量依赖性下降，最高降幅达60%，同时循环IgG免疫复合物、类风湿因子水平也同步下降。事后分析显示，基线自身抗体水平越高，ClinESSDAI改善越明显。以上结果提示，nipocalimab通过阻断Fc受体介导的IgG回收，加速包括自身抗体在内的IgG降解，从而直接干预干燥综合征的核心病理环节。

综上，DAHLIAS是首个在干燥综合征中证实Fc受体阻断剂有效的随机对照试验，不仅为nipocalimab的进一步开发提供了有力证据，也强化了IgG自身抗体在疾病发生中的致病作用。目前，该药已在美国获批用于治疗重症肌无力，并在胎儿新生儿溶血病等领域展现潜力。本研究为其在干燥综合征中的III期临床试验奠定了基础，也为其他自身抗体介导的疾病开辟了新思路。

原始出处

Noaiseh, Ghaith et al.Efficacy and safety of nipocalimab in patients with moderate-to-severe Sjögren's disease (DAHLIAS): a randomised, phase 2, placebo-controlled, double-blind trial.The Lancet, Volume 0, Issue 0

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Tags： 《柳叶刀》重磅：nipocalimab 显著改善干燥综合征活动度，成首个有效Fc受体阻断剂