门冬酰胺酶是儿童ALL/LBL（急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤）治疗方案的核心组成部分，近年来被引入AYA（青少年和年轻成人）和成人患者的治疗中。与传统成人方案相比，儿童样方案（pediatric-inspired Regimens，PIRs）在AYA患者中显示出更好的疗效，但AYA患者在治疗中也面临独特挑战，包括毒性管理、医疗设施限制、生活方式和心理社会因素等。

因此来自美国的多学科医疗人士（医生、药师；涵盖成人和儿科白血病专家）专家共识小组采用改良的两轮Delphi法形成专家共识建议，旨在优化AYA患者的天冬酰胺酶治疗，提高疗效和患者体验。相关内容近日发表于《American Journal of Hematology》。

AYA ALL/LBL天冬酰胺酶治疗的挑战及优化建议

障碍1：成人治疗环境中，AYA患者并非总能获得或考虑使用儿童启发方案

建议声明1：制定指南以识别适合接受基于门冬酰胺酶治疗方案的患者

a.     基于全面数据和美国国家综合癌症网络指南推荐，应将患有ALL/LBL的AYA患者转诊至具备以下条件的医疗中心：拥有适用于AYA患者的PIR临床试验，和/或拥有治疗AYA ALL/LBL患者（包括使用基于门冬酰胺酶的儿童样方案）的经验。

b.     推荐对费城染色体阴性B细胞和T细胞ALL/LBL的AYA患者采用证据支持的PIRs。对于费城染色体阳性的ALL/LBL成年患者，应采用基于酪氨酸激酶抑制剂的治疗方案，此类方案通常不包含门冬酰胺酶。

c. 在AYA ALL/LBL人群中，基于门冬酰胺酶的PIRs优于成人类型方案（例如hyper-CVAD）。

建议声明2：制定增加AYA患者临床试验入组率的策略

a.     增加/战略性向患者和医疗专业人员传播有关现有AYA临床试验机会的信息。

b.     在临床试验设计中纳入AYA患者群体。

c. 降低排除标准的严格程度和研究访视负担，以促进患者入组。

建议声明3：促进在AYA患者中开展更多临床试验

a.     在多中心研究和合作小组研究中纳入大型社区站点，以覆盖AYA ALL/LBL患者。

b. 鼓励并支持跨儿科和成人合作小组的协作性临床试验开发。

障碍2：门冬酰胺酶毒性管理复杂，尤其在合并症、肥胖或年龄较大的AYA患者中

建议声明1： 应识别具有毒性风险增加因素（如年龄较大、肥胖等）的患者。对于此类患者，可考虑减少长效门冬酰胺酶的剂量，或将单次剂量封顶至1瓶（3750 IU）。

建议声明2： 促进经验丰富的护理团队与治疗医师之间的交流互动，以提高对PIRs长期获益数据的认识，加强治疗毒性及其管理的教育，从而推动该方案的合理应用。

建议声明3： 开展支持治疗研究，以确定能够改善门冬酰胺酶安全性的有效预防性干预措施，尤其是在高危人群（伴有肥胖、年龄较大、共存肝病、有血栓形成史）中。

障碍3：支持PIRs的医疗设施和经验丰富的医务人员有限

建议声明1： 在转诊至专门的ALL/LBL治疗中心后，应采取个体化策略以支持存在护理障碍的患者（例如：由专业团队提供导诊和护理支持、提供资源以减轻经济和交通负担、和/或与患者家附近的医疗机构开展协作护理）。

建议声明2： 建立儿科与成人肿瘤治疗提供者之间的协作治疗方案，以整合利用双方在应用PIRs治疗AYA ALL/LBL方面的独特临床经验。

建议声明3： 在成人中心建立最佳实践，以构建提供ALL/LBL治疗的多学科基础设施：

a.     为护理团队提供门冬酰胺酶使用培训，包括毒性管理及支持性护理

b. 做好充分的药房安排，确保门冬酰胺酶产品的可及性（需考虑不同制剂的使用频率、适应症和保质期）

建议声明4（基于患者意见反馈）： 在使用PIR治疗时，需清晰告知患者可能的副作用、同时出现多种毒性的风险以及长期风险。通过开放沟通安抚患者，强调及时报告毒性的重要性、毒性的可逆性，以及现有支持性护理解决方案和替代疗法如何保障治疗方案的持续进行。

障碍4：AYA患者的典型生活方式和心理社会因素给治疗带来挑战

建议声明1： 在未出现不可接受的毒性的情况下，促进门冬酰胺酶治疗的持续进行至关重要，因为完成所有门冬酰胺酶剂量的患者相比未完成者具有更好的预后和更低的复发率。

建议声明2： 考虑建立AYA多学科诊疗门诊，以"人是一个整体"为照护理念，重点关注治疗AYA ALL/LBL患者时出现的独特心理社会挑战。

建议声明3（基于患者意见反馈）： 在PIR治疗期间，应帮助AYA患者做好准备并为其提供支持，以应对日常生活（如工作或学业）可能受到的影响，同时提供适当的心理社会资源。

建议声明4（基于患者意见反馈）： 促进AYA患者在治疗结束后获得长期生存支持服务和/或咨询辅导。

AYA ALL/LBL天冬酰胺酶毒性的监测与管理

障碍1：肝毒性监测和管理

建议声明1： 在出现显著高胆红素血症期间，应调整或避免使用经肝脏清除的药物，并考虑推迟下一个周期的治疗。

建议声明2： 高级别肝毒性并非后续使用门冬酰胺酶的禁忌症，也不能可靠预测其未来是否再次发生。

建议声明3（基于患者意见反馈）： 应告知患者，用于治疗ALL/LBL的门冬酰胺酶可能导致肝脏实验室指标异常和黄疸，但通常不会造成持久性肝损伤，因为此类肝毒性是可逆的，且无需因此停止治疗。

障碍2：胰腺炎的监测和管理

建议声明1： 对于发生门冬酰胺酶诱导的临床胰腺炎的成人ALL/LBL患者，通常应停用门冬酰胺酶治疗。对于青少年患者，可根据个体风险/获益评估，并充分告知再次发生胰腺炎的风险后，谨慎考虑再次用药。

建议声明2： 不应因化学性胰腺炎（定义为淀粉酶和脂肪酶升高，但无临床症状或影像学检查结果符合临床胰腺炎）而停用门冬酰胺酶。

建议声明3： 发生门冬酰胺酶诱导的临床胰腺炎后，不应换用其他门冬酰胺酶制剂，因为所有门冬酰胺酶制剂均可能引起胰腺毒性。

建议声明4： 在门冬酰胺酶治疗期间，应实施严密的症状监测，并教育医护人员早期识别潜在的临床胰腺炎。一旦出现症状，立即启动支持治疗。

建议声明5（以患者为中心）： 应告知患者及照料者门冬酰胺酶相关胰腺炎的风险。建议监测用药后出现的腹痛（特别是放射至背部的疼痛）及恶心/呕吐症状，并提醒及时上报这些症状。

障碍3：血栓形成或出血的监测和管理

建议声明1： 门冬酰胺酶相关血栓形成并非停用门冬酰胺酶治疗的指征。对于海绵窦血栓形成，是否继续门冬酰胺酶治疗需权衡风险与获益。

建议声明2： 除罕见情况外，静脉血栓栓塞患者临床情况稳定并接受治疗性抗凝后，应恢复门冬酰胺酶治疗。抗凝治疗应至少持续至所有门冬酰胺酶剂量完成。

建议声明3： 对高危青少年患者（如肥胖、年长青少年），特别是采用持续门冬酰胺酶耗竭（depletion）方案时，可考虑进行门冬酰胺酶相关静脉血栓栓塞的预防性治疗。成人预防性治疗的数据尚缺乏。

建议声明4： 推荐使用低分子量肝素治疗门冬酰胺酶诱导的静脉血栓栓塞。直接口服抗凝药也显示出一定的安全性和有效性证据。

建议声明5： 在无临床显著出血的情况下，不建议在门冬酰胺酶治疗期间使用冷沉淀物或新鲜冰冻血浆纠正低纤维蛋白原血症，因其可能增加静脉血栓栓塞风险。

建议声明6（以患者为中心）： 应与患者及照料者讨论门冬酰胺酶相关血栓形成的风险。建议监测呼吸急促或任何肢体肿胀症状，并及时报告。向患者保证通过持续抗凝治疗可从血栓中恢复，并告知门冬酰胺酶相关血栓导致长期损害的情况较为罕见。

障碍4：超敏反应的监测和管理

建议声明1： 若使用预给药方案，应在给药后（若给药量超过处方剂量的10%）进行治疗药物监测以评估门冬酰胺酶活性，从而确认足够的药物活性、区分超敏反应与输注反应，或发现沉默失活现象（silent inactivation）。

建议声明2： 使用长效门冬酰胺酶时，可考虑常规预给药方案（如氢化可的松、对乙酰氨基酚和抗组胺药），以潜在降低临床超敏反应及输注/注射反应的发生率。进行预给药时应采用治疗药物监测，以确保及时发现沉默失活。

建议声明3： 临床超敏反应应使用糖皮质激素和抗组胺药治疗，若出现过敏反应需使用肾上腺素。

建议声明4： 接受大肠杆菌源性门冬酰胺酶治疗的ALL/LBL患者若出现超敏反应或沉默失活，应换用欧文菌源性门冬酰胺酶，并尽快补换最近一次剂量以确保门冬酰胺酶活性的持续。

建议声明5（基于患者意见反馈）： 应告知患者，门冬酰胺酶的超敏反应程度不一且可能令人不安，但快速的支持治疗能有效控制症状，且更换剂型后可继续接受安全有效的治疗。

障碍5：监测和管理代谢和其他毒性（高甘油三酯血症、高血糖、高血氨症、恶心/呕吐、骨坏死）

建议声明1：代谢及其他毒性

门冬酰胺酶诱导的高甘油三酯血症常见且具有自限性。可根据严重程度和患者具体情况启动降脂治疗，但其出现并非继续使用门冬酰胺酶的禁忌症。

对于重度（3/4级）高血糖，可考虑使用胰岛素或其他降糖药物。

高氨血症可能引起输注反应，但无需因此换用欧文菌源性门冬酰胺酶。

血氨检测不能确认门冬酰胺酶活性充足，也不能替代治疗药物监测。

恶心呕吐常见，可能与门冬酰胺酶相关的高氨血症有关。可考虑常规预防性使用止吐药。

建议声明2：骨坏死

需保持长期关注，并对AYA患者进行门冬酰胺酶相关骨坏死的宣教。

建议声明3（基于患者意见反馈）

应在开始门冬酰胺酶治疗时为患者提供止吐药，并告知恶心呕吐是ALL/LBL治疗中的常见反应，可能会暂时影响日常生活，但通常不会影响治疗持续。

将迟发性、持续性的关节疼痛（特别是膝关节和髋关节等大关节）作为骨坏死的潜在症状及时上报医护人员。

AYA ALL/LBL患者中优化门冬酰胺酶治疗的建议

长效门冬酰胺酶（培门冬酶和培门冬酶）

建议声明1： 对于AYA ALL/LBL患者，将培门冬酶剂量降低至1000至<2000 IU/m²或单瓶最大剂量（3750 IU）（对比≤21岁患者2500 IU/m²的标准剂量），通常能产生足够的门冬酰胺酶活性，并可能降低潜在毒性风险。

建议声明2： 在接受ALL/LBL治疗的特定AYA人群（如肥胖患者、年轻成人）中，将长效门冬酰胺酶剂量封顶至单瓶最大剂量（3750 IU）是可接受的减轻毒性实践。

建议声明3： 不同长效门冬酰胺酶制剂具有不同的半衰期和给药间隔，不能以相同剂量和频率互换使用。

建议声明4： 对接受预给药的患者，应在长效门冬酰胺酶给药后7至14天内常规进行TDM，以检测沉默失活，并在发生可能超敏反应时与输注反应相鉴别。目前公认门冬酰胺酶活性≥0.1 IU/mL作为足以耗竭血清门冬酰胺的谷浓度标准。若活性低于该阈值，则需换用欧文菌源性门冬酰胺酶。

建议声明5：TDM适用人群

所有接受预给药并接受大肠杆菌源长效门冬酰胺酶治疗的患者，以评估沉默失活

任何出现临床输注反应且接受了≥50%计划剂量的患者，以识别可能提示失活的超敏/过敏反应

• 若患者接受剂量在10%至50%之间，则需提前在给药后3至5天检测

建议声明6：检测方法

样本可送至任一商业实验室检测血清门冬酰胺酶谷浓度。报告周期自样本接收后通常≤1天，但根据各机构流程最长可能需一周。中和抗体检测不属于门冬酰胺酶活性标准TDM检测范围。

建议声明7：结果处理

若活性<0.1 IU/mL，应从长效门冬酰胺酶换用短效制剂（重组欧文菌源），建议在最近一次给药后尽快实施：

• 替换导致超敏反应的大肠杆菌源门冬酰胺酶剂量及所有后续剂量

短效重组欧文氏菌门冬酰胺酶

建议声明1： 换用重组欧文菌源性门冬酰胺酶应基于预期的门冬酰胺酶活性持续时间

a.     若预期持续时间为2周（例如培门冬酶），则每48小时给药方案中，长效门冬酰胺酶应由7剂肌注重组欧文菌源性门冬酰胺酶替代；若按周一/三/五25/25/50 mg/m²方案给药，则需6剂

b.     若预期持续时间为3周（例如卡拉门冬酶），则每48小时给药方案中，长效门冬酰胺酶应由11剂肌注重组欧文菌源性门冬酰胺酶替代；若按周一/三/五25/25/50 mg/m²方案给药，则需9剂

c. 欧文菌源性门冬酰胺酶应替换引发超敏反应的那次长效门冬酰胺酶剂量及所有后续剂量

建议声明2： 对于短效门冬酰胺酶制剂，因证据有限，专家小组无法就剂量封顶、基于TDM的剂量调整或预给药方案提出建议

注：短效大肠杆菌源性门冬酰胺酶制剂已在部分国家和地区停用。

参考文献

I. Aldoss, A. Ali, R. D. Cassaday, et al., “ Optimizing Asparaginase Treatment for Adolescent and Young Adult (AYA) Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: US Consensus Panel Recommendations,” American Journal of Hematology (2025): 1–15, https://doi.org/10.1002/ajh.70103.

Tags： 【AJH】优化青少年和年轻成人ALL患者的门冬酰胺酶治疗：美国共识小组建议