【导语】

MASLD在一般人群中的患病率约30%，而在肥胖人群中则高达75%，是肝脏相关死亡和移植的主要原因之一。肝活检是代谢相关脂肪性肝炎和肝纤维化诊断和分期的金标准，但存在侵入性、检查者间差异大、成本高、耗时长及患者接受程度低等问题，所以非侵入性诊断方法目前仍有较大需求。新型生物标志物的风险预测模型，可以及时对高风险人群进行干预和管理，对其实施预防措施和生活方式干预，预防或延缓高风险人群并发症进展。

在2025年“NSFC-RGC青年学者论坛：乙型肝炎合并脂肪肝——病毒与代谢的对话”，香港大学张语殷教授作“代谢功能障碍相关脂肪肝炎和肝纤维化的新型生物标志物”学术报告。“脂肪肝学苑”第65期将精彩内容整理成文，以飨读者。

一 基于Olink技术发现血浆sCDCP1可作为MASH无创诊断标志物^[1] 

研究队列为超肥胖患者减重手术随访队列（Obese Chinese with Liver Histology cohort; OCLH)，该队列是一个接近1200例年轻肥胖患者的多组学样本库，其中主要包括广州华侨医院以及宁夏医科大学总医院、郑州市第二医院和安徽医科大学第二医院等多家医院收集的样本。样本类型包括血液、尿液、粪便、脂肪组织、肝活检以及131个表型数据指标。

纳入标准：

（1）年龄＞18岁；

（2）酒精摄入男性＜140g/周，女性＜70g/周。

排除标准：

（1）HBsAg或抗-HCV阳性；

（2）合并肝癌或其他恶性肿瘤；

（3）存在其他慢性肝病；

（4）出现肝硬化并发症；

（5）肝活检样本不合格。

研究团队通过Olink蛋白质组学分析238例肥胖患者的血清样本，并结合机器学习方法，发现可溶性CUB结构域蛋白1（sCDCP1）在循环水平显著升高，与肝损伤指标（ALT、AST、γ-GT）、糖脂代谢指标（LDL-C、HDL-C、TG、HbA1c、HOMA-IR呈正相关。与多种已知的MASH血清标志物（CK18、FGF21和THBS2）呈正相关，且在诊断MASH方面表现出更优越的性能。

（图1 血清sCDCP1是诊断MASH的可靠标志物）

sCDCP1的肝脏mRNA水平在NASH患者中均显著升高，并与NASH的各项组织学特征密切相关。肝脏中CDCP1 mRNA表达水平与循环中sCDCP1浓度呈显著正相关。肝脏可能是NASH患者血清sCDCP1升高的潜在重要来源。

（图2 肝脏CDCP1 mRNA丰度增加且与循环水平呈正相关）

基于Olink蛋白质组学的检测结果，研究团队建立了sCDCP1的ELISA定量检测方法。横断面分析显示，、在多个队列中sCDCP1水平与MASH各组织学特征评分以及肝纤维化分期显著相关。对151例接受减重手术患者的纵向分析（5-15个月的随访）显示，血清sCDCP1的变化与CK18水平以及肝损伤标志物ALT和AST的改善密切相关。

（图3 多队列验证sCDCP1是诊断MASH的可靠生物标志物）

sCDCP1的诊断性能优于多种现有的MASH检测指标，包括CK18、Nice model以及NCSS model。为进一步提高诊断效率，研究团队通过机器学习构建C-DAG模型，该模型将sCDCP1与三个常规临床参数（糖尿病、AST和性别）相结合。发现C-DAG的表现不仅优于多种现有的MASH检测指标，包括CK18、Nice model以及NCSS model。且与sCDCP1、CK18、APRI、FIB-4和NFS相比，基于sCDCP1的C-DAG算法在识别纤维化MASH方面表现出最佳性能。C-DAG算法在识别MASH方面的诊断性能优于现有的几种MASH检测方法，证明了其作为一种非侵入性检测方法在高风险人群（如肥胖个体）中筛查早期和纤维化NASH的临床适用性。

（图4 C-DAG算法的诊断性能优于现有模型）

二 TSP2 and PIIINP (TaP) 算法诊断糖尿病相关肝纤维化^[2]

增强型肝纤维化测试（Enhanced Liver Fibrosis, ELF）是广泛应用的肝纤维化评估工具，其通过联合检测III型前胶原氨基末端肽（PIIINP）、金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）和透明质酸（HA）三个血清标志物，主要用于区分轻度/中度纤维化（F0-F2）与进展期纤维化（F3-F4）。

基于团队前期发现——即血小板反应蛋白-2（TSP2）可作为2型糖尿病合并MASLD患者的新型生物标志物，其诊断严重肝纤维化的性能优于FIB-4和NFS，且与糖尿病患者严重肝纤维化的发展独立相关——本研究首先利用香港西区糖尿病代谢功能障碍相关脂肪性肝病追踪研究队列(Hong Kong West Diabetes-MASLD; HKWD-MASLD)作为衍生队列, 再利用一个在佛山市顺德区涵盖10个研究地点的社区队列 (Study on Prevalence of Metabolic Diseases and Risk Factors in Shunde; SPEED-Shunde) 和超肥胖患者减重手术随访队列 (OCLH) 作为验证队列，进一步构建和验证了仅包含TSP2和PIIINP的TaP算法。结果显示，TaP算法的诊断性能优于由三项标志物构成的ELF测试，并且显著减少了诊断”不确定区”的患者比例，展现出更优的临床适用性。

【参考文献】

[1] Jia X, Song E, Liu Y, Chen J, Wan P, Hu Y, Ye D, et al. Identification and multicentric validation of soluble CDCP1 as a robust serological biomarker for risk stratification of NASH in obese Chinese. Cell Rep Med 2023; 4:101257.

[2] Cheung CYY, Wan P, Wan H, Xu C, Jia X, Fong CHY, Lui DTW, et al. Development and clinical validation of a novel protein biomarkers-based algorithm for risk prediction and diagnosis of advanced liver fibrosis: a multi-centre study. J Adv Res. 2025 Sep 22: S2090-1232(25)00737-4.  (Online ahead of print).

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