低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）是一种罕见的恶性成纤维细胞肿瘤，主要影响青壮年的近躯干和四肢深部组织。然而，原发性胸膜LGFMS极为罕见，此前英文文献中仅报道过 3 例，且均未进行遗传学证实。此外，既往胸膜LGFMS病例均为成人，迄今为止尚未有儿童原发性胸膜LGFMS的报道。本文报道 1 例 4 岁男童原发性胸膜LGFMS，并提供详细的临床、病理及分子学结果。组织学上，本例肿瘤表现为典型的交替分布的胶原区和黏液样区，内见梭形或卵圆形肿瘤细胞呈漩涡状和短束状排列。部分区域肿瘤细胞显示中度异型性，可见核分裂象，但未发现巨大胶原玫瑰花结。免疫组化显示，所有肿瘤细胞均呈MUC4强而弥漫阳性。遗传学方面，荧光原位杂交（FISH）显示FUS基因重排，随后通过下一代测序（NGS）和聚合酶链反应（PCR）进一步证实了FUS::CREB3L2融合转录本。据研究人员所知，这是首例在 4 岁儿童中证实存在FUS基因重排和FUS::CREB3L2融合的原发性胸膜LGFMS。本研究扩大了胸膜LGFMS的年龄范围，并强调了在这类疑难病例中结合形态学、免疫组化及分子学分析的重要性。

▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》

背 景

低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）是一种罕见的恶性成纤维细胞肿瘤，主要发生于近躯干和四肢的深部组织。该肿瘤通常见于青壮年，男性略占优势，约 20% 的病例年龄 <18 岁。形态学上，典型的低度恶性纤维黏液样肉瘤由纤维区和黏液样区组成，可见形态温和的梭形细胞呈漩涡状或束状生长，仅凭组织学检查易误诊为良性肿瘤。免疫组化方面，据报道MUC4是诊断低度恶性纤维黏液样肉瘤的敏感且特异的标志物。遗传学上，超过 90% 的低度恶性纤维黏液样肉瘤病例存在t(7;16)(q33;p11)易位，导致FUS::CREB3L2融合基因的产生，少数病例则包含FUS::CREB3L1或EWSR1::CREB3L1融合。通过分子检测确认FUS::CREB3L2或其他罕见融合有助于低度恶性纤维黏液样肉瘤的诊断。

近年来，有研究表明低度恶性纤维黏液样肉瘤也可发生于其他罕见部位，包括头颈部、腹盆腔、腹膜后、胃肠道脏器及纵隔。值得强调的是，原发性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤极为罕见。据研究人员所知，迄今为止仅报道过 3 例原发性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤，且均缺乏遗传学证实。

本文报道 1 例原发性胸膜低度恶性级别纤维黏液样肉瘤病例，通过荧光原位杂交（FISH）检测到FUS基因重排，并通过下一代测序（NGS）和聚合酶链反应（PCR）证实存在FUS::CREB3L2融合基因。此外，尽管 20% 的低度恶性纤维黏液样肉瘤病例年龄 <18 岁，但儿童原发性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤此前从未有过报道。本文报道首例经遗传学证实的 4 岁男童胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤病例，并提供详细的临床、病理及分子学信息。

病 例

患童男，4 岁，因咳嗽、发热 1 个月入住当地医院，被诊断为“肺炎”。增强计算机断层扫描（CT）显示一个边界清晰的不均质软组织肿块，大小为 2.2×1.9 cm，位于后纵隔脊柱旁左侧区域（图1）。

▲图1 影像学结果

患童入住儿童外科，并于 2022 年 8 月接受手术。术中见脏层胸膜下有一边界清晰的肿块，与肺实质分界明确。患儿接受了肿块完整切除术。大体检查可见一边界清晰的肿块，最大径为 5 cm。切面呈白色，质地脆，无明显坏死。外院病理医师初步考虑本例诊断为梭形细胞增生性病变，倾向于肿瘤，建议会诊以进一步明确诊断。会诊镜下观察，病变边界相对清晰，由纤维性间质和黏液样区组成，两者之间界限突然（图2A、B）。肿瘤细胞呈梭形和卵圆形，排列成漩涡状和短束状（图2C）。部分区域病变细胞密度增加，肿瘤细胞具有梭形深染细胞核，显示中度异型性，淡嗜酸性胞质不明显，可见少数核仁（图2D），并可见核分裂象，无异型核分裂象（2个/10个高倍视野）（图2E）。免疫组化显示，所有肿瘤成分MUC4染色呈弥漫强阳性（图2F）。肿瘤细胞desmin、S-100、STAT-6、肌细胞生成素（myogenin）、CD34、ERG、TLE1、β-连环蛋白（β-catenin）、上皮膜抗原（EMA）、肌分化因子1（myoD1）、SOX10、ALK、TRK、平滑肌肌动蛋白（SMA）均阴性，且H3K27me3表达缺失。Ki-67（MIB-1）指数为 5%。

▲图2 肿瘤组织学及免疫组化结果

使用FUS基因探针、EWSR1基因探针和MDM2（12q15）基因扩增探针对FUS、EWSR1和MDM2进行荧光原位杂交（FISH）分析。荧光原位杂交结果显示存在FUS基因重排（图3A）。此外，该肿瘤EWSR1基因重排和MDM2基因扩增均为阴性。

▲图3 分子检测结果

随后，对病变的福尔马林固定石蜡包埋组织进行了下一代测序（NGS）。值得注意的是，在DNA和RNA水平均检测到FUS::CREB3L2融合基因。发现了FUS（第7外显子，转录本NM_004960.3）与CREB3L2（第5外显子，转录本NM_194071.4）的融合转录本（图3B）。随后使用引物（FUS正向引物：5′-GTCTGATTGTTCATTTGCAGA-3′和CREB3L2反向引物：5′-GACTCAGAGGGCAGCCTGAGT-3′）通过聚合酶链反应（PCR）和Sanger测序进一步验证了FUS::CREB3L2融合转录本的存在（图3C）。基于组织学、免疫组化和分子检测结果，该胸膜肿瘤被诊断为低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）。鉴于低度恶性纤维黏液样肉瘤主要发生于近躯干和四肢的深部组织，本例患者再次接受了全面体格检查，以排除该胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤为躯干或四肢转移灶的可能性，结果未发现可触及的肿块。同时进行了PET-CT检查以进一步排除胸膜肿瘤为转移灶的可能，未发现其他病变。最终，结合临床、影像学、病理学检查结果及分子检测结果，诊断为原发性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤。在最近一次随访中（术后 11 个月），患童状况良好，无疾病证据。

讨 论

低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）主要发生于青壮年，约 20% 的病例年龄 <18 岁。然而，发生于年龄 <5 岁儿童的低度恶性纤维黏液样肉瘤极为罕见。检索华西医院 2008 年 7 月至 2023 年 1 月的外科病理档案，共发现 36 例低度恶性纤维黏液样肉瘤，其中仅检出2例年龄 <5 岁的患儿。随后，研究人员仔细回顾了英文文献中既往报道的低度恶性纤维黏液样肉瘤，共报道了 122 例 18 岁以下病例。此外，5 岁以下病例仅 22 例（22/122，18.0%）（10–21）。在这 22 例中，肿瘤主要发生于四肢（8/22，36.5%），其次为躯干（7/22，31.8%）、头颈部（5/22，22.7%）、肝脏（1/22，4.5%）和腹腔（1/22，4.5%）。据研究人员所知，本病例是英文文献中首例发生于该年龄组（18 岁以下）胸膜的原发性低度恶性纤维黏液样肉瘤。

事实上，原发性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤极为罕见，此前仅报道过 3 例。2005 年，Kim等人报道了首例 37 岁男性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤，第二例为 42 岁女性。然而，这些病例均未进行MUC4免疫染色和分子检测。最近，Perez等人报道了 1 例 32 岁男性胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤，伴MUC4阳性。本病例是首例经免疫组化和遗传学证实的4岁儿童胸膜低度恶性纤维黏液样肉瘤。

此外，原发性胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤也非常罕见，此前仅报道过 27 例（包括本病例）（表1）。既往胸腔内病例包括 13 例男性和 14 例女性患者，年龄 4-77 岁（中位年龄 35 岁）。这些肿瘤累及纵隔（10/27，37.0%）、肺实质（10/27，37.0%）、胸膜（4/27，14.8%）、心脏（1/27，3.7%）、胸腔内/心包（1/27，3.7%）以及右心/心外膜（1/27，3.7%）。需要指出的是，胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤有时体积可极大，可能难以确定病变的起源部位。这些结果表明，原发性胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤病例，尤其是胸膜病变，极为罕见，且此类部位的低度恶性纤维黏液样肉瘤诊断极具挑战性。

▲表1 先前报道的原发性胸内LGFMS病例的临床病理学和分子特征

组织学上，典型低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）由交替分布的纤维性和黏液样区域组成，其间可见形态温和的梭形细胞呈漩涡状或短束状增生。约 30% 的低度恶性纤维黏液样肉瘤病例可见胶原玫瑰花结，部分病例具有一些不典型特征，包括存在硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）样区域以及多形性和异型性增加的上皮样或圆形肿瘤细胞。在已报道的 27 例胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤病例中，26 例具有可用的组织学信息（包括本病例）。形态学结果显示，9 例（9/26，34.6%）为典型低度恶性纤维黏液样肉瘤，13 例（13/26，50.0%）为伴有胶原玫瑰花结结构的低度恶性纤维黏液样肉瘤。此外，4 例（4/26，15.4%）具有不典型特征，包括 1 例伴有胶原玫瑰花结和上皮样成分，1 例伴有胶原玫瑰花结和SEF样区域，1 例存在圆形和上皮样细胞区域，1 例原发肿瘤呈典型形态而复发肿瘤出现多形性区域。胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤中这些不典型特征的发生率（15.4%）略高于所有低度恶性纤维黏液样肉瘤病例（<10%）。此外，肺低度恶性纤维黏液样肉瘤病例中胶原玫瑰花结的发生率特别高，达 80%（8/9，88.9%）。这些结果表明，巨大胶原玫瑰花结在胸腔内病例中更常见，尤其是在肺病变中。

免疫组化方面，MUC4是低度恶性纤维黏液样肉瘤敏感且特异的标志物，80% 的低度恶性纤维黏液样肉瘤病例上皮膜抗原（EMA）阳性，30% 平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性。本病例MUC4阳性，EMA和SMA阴性。在既往胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤病例中，4 例进行了MUC4免疫组化检测，均显示阳性，表明MUC4免疫染色是一种有用的辅助诊断工具。值得注意的是，MUC4在硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）和融合基因阳性的腺泡状横纹肌肉瘤中也可呈阳性。在此类疑难病例中，FUS基因重排的分子检测可能有助于诊断。

细胞遗传学上，超过 90% 的低度恶性纤维黏液样肉瘤存在FUS基因重排，形成FUS::CREB3L2或FUS::CREB3L1融合基因。此外，部分低度恶性纤维黏液样肉瘤存在EWSR1基因重排，形成EWSR1::CREB3L1融合基因。本病例是首例证实存在FUS基因重排和FUS::CREB3L2融合转录本的胸膜病例。11 例既往胸腔内病例具有分子检测结果，包括 3 例FUS重排和 5 例FUS::CREB3L2融合基因。2 例进行了遗传学分析以用于鉴别诊断，另有1例证实FUS重排阴性但MUC4免疫染色阳性。MUC4在其他病变中也可阳性，例如腺泡状横纹肌肉瘤。在此类病例中，EWSR1重排的荧光原位杂交（FISH）检测和下一代测序（NGS）有助于确诊。此外，我们支持对罕见部位形态不明确的病例进行遗传学分析。

值得注意的是，本病例表现出极其罕见的临床病理特征。首先，胸膜是低度恶性纤维黏液样肉瘤极为罕见的发生部位。其次，低度恶性纤维黏液样肉瘤在该年龄组（5 岁以下）极为罕见。第三，本病例缺乏胶原玫瑰花结，而这在胸腔内低度恶性纤维黏液样肉瘤病例中似乎较为常见。因此，本例的鉴别诊断极具挑战性，必须将该肿瘤与其他纤维性或黏液样病变相鉴别。

炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）常发生于胸膜肺区域，其发病率超过低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）。本例肿瘤MUC4弥漫阳性，ALK阴性，而ALK在IMT中通常为阳性。更重要的是，由于本例存在FUS::CREB3L2融合基因，可排除IMT，因为IMT病例主要存在ALK基因重排。孤立性纤维性肿瘤（SFT）是该区域另一种常见的软组织肿瘤，与LGFMS有部分形态学重叠。然而，MUC4阳性可排除SFT的诊断。此外，SFT的遗传学特征是NAB2::STAT6融合，而LGFMS以FUS基因重排为特征。滑膜肉瘤（SS）也可发生于胸膜肺部位。然而，SS细胞密度更高，且表达EMA、TLE1和细胞角蛋白。细胞遗传学上，SS以t(X;18)(p11.2;q11.2)易位为特征，导致SS18-SSX基因融合。伴有黏液样变的韧带样型纤维瘤病也可能与LGFMS混淆。然而，约 80% 的韧带样型纤维瘤病β-catenin阳性，而本例为阴性。大多数韧带样型纤维瘤病存在体细胞CTNNB1基因突变，部分发生于加德纳综合征患者的病例存在APC基因突变，这与LGFMS的遗传学特征不同。尽管去分化脂肪肉瘤（DDL）很少发生于胸腔，但由于两者生物学行为不同，仍需与LGFMS鉴别。DDL通常MDM2和CDK4免疫染色阳性，并以MDM2基因扩增为特征，而本例MDM2扩增阴性。恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）与LGFMS的组织学表现可显著重叠。然而，本例MUC4免疫染色阳性，S100蛋白阴性，且无H3K27me3表达缺失，而后两者是MPNST的有用诊断标志物。FUS重排的检出进一步证实了LGFMS的诊断。本例还需与硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）鉴别。然而，典型SEF由形态温和、单一的上皮样细胞组成，在致密胶原间质中排列成条索或巢状，而本例未见到此类形态改变。此外，大多数SEF存在EWSR1::CREB3L1融合基因，而本例为FUS::CREB3L2融合。此外，最近研究发现LGFMS和SEF可通过两者不同的甲基化谱进行分类。

手术切除是LGFMS的主要治疗方法，本例术后 11 个月无疾病证据。在既往报道的 27 例胸腔内LGFMS病例中，16 例接受手术切除的患者（包括本例）有随访信息，中位随访时间为 23 个月（范围 6-110 个月）。3 例患者（3/16，18.8%）出现复发，无患者发生转移。结局结果显示，14 例患者（87.5%）无病生存，1 例带瘤生存，1 例死于心力衰竭。仍需长期随访，因为Evans等发现，长期随访的LGFMS患者复发率、转移率和死亡率分别为 64%、45% 和 42%。此外，据报道，伴有SEF样区域和圆形细胞形态改变的LGFMS具有更强的侵袭性行为。既往 4 例胸腔内LGFMS病例存在此类形态改变，其中 3 例有随访信息：1 例无病生存，1 例死于心力衰竭，1 例死于心包积液和心脏压塞。因此，需要更多病例来验证SEF样成分和圆形细胞成分与LGFMS行为及预后的关系。

总之，本文报道了 1 例极为罕见的儿童原发性胸膜LGFMS，并提供了详细的临床病理和遗传学结果，同时仔细回顾了胸腔内病例的文献。据研究人员所知，本例是首例经遗传学证实的 4 岁儿童原发性胸膜LGFMS，并检出FUS::CREB3L2融合基因。本研究扩展了胸膜LGFMS的年龄范围，并强调了免疫组化和分子检测在此类疑难病例中的应用价值。

骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测、骨与软组织肿瘤DNA272+RNA1560基因检测、骨与软组织肿瘤DNA160+RNA1560基因检测（NGS方法学）项目，可检测FUS::CREB3L2融合在内超过1560种已知和未知融合变异，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传评估。FUS（16p11.2）基因断裂检测（FISH方法学）也可辅助低度恶性纤维黏液样肉瘤临床诊疗。

参考文献：

He X, Jing W, He X, Chen M, Zhang H. Case report: Primary pleural low-grade fibromyxoid sarcoma in a 4-year-old boy with molecular confirmation. Front Oncol. 2023 Dec 20;13:1269078. doi: 10.3389/fonc.2023.1269078. PMID: 38179169; PMCID: PMC10765539.

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