CD47是一种表达于正常细胞表面的“勿食我”信号分子，通过与髓系细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，向巨噬细胞发出抑制吞噬的信号，帮助细胞逃避免疫清除。肿瘤细胞常通过高表达CD47，逃避机体免疫系统的识别和清除。阻断CD47-SIRPα通路因此成为近年来肿瘤免疫治疗的一个热点策略。然而，现有的CD47抑制剂在临床开发中面临“靶点相关毒性”如严重贫血和活性不足的挑战，限制了其应用。

研究团队通过大规模结构导向的SIRPα胞外域突变体库筛选，设计出带有六处特异突变的SIRPα变体，再与人IgG4 Fc融合，形成HCB101。该融合蛋白结合CD47的能力及其特异性通过多项体外实验得到验证，包括与人类及恒河猴CD47的亲和力测定、肿瘤细胞系上的结合特异性，以及阻断SIRPα-Fc与CD47结合的竞争实验。HCB101对巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的促进作用进行了比较分析，并与现有药物比较其对红细胞的结合及诱导吞噬的能力。多种人源肿瘤异种移植（CDX）动物模型被用于评估其体内抗肿瘤效力，并开展与抗HER2及抗EGFR单抗的联合治疗研究。非人灵长类动物模型用于安全性和药代动力学分析。

结果显示，HCB101对人类及恒河猴CD47显示了极高的结合亲和力，且特异性强，能有效阻断SIRPα-Fc与CD47的结合。其介导的巨噬细胞吞噬肿瘤细胞能力远超TTI-622，且与Hu5F9-G4相当。与Hu5F9-G4相比，HCB101对红细胞的结合亲和力明显降低，且不诱导红细胞吞噬，提示更佳的安全性。 在多种肿瘤模型中，HCB101表现出显著的肿瘤生长抑制作用（TGI），剂量依赖性明显。包括Raji、Daudi、KG-1a、NCI-H82、WiDr、MDA-MB-453和SNUC1等模型均证实其强效抗肿瘤活性。特别是在NCI-H82肿瘤模型中，HCB101单药治疗可使肿瘤体积降至零，显著优于Hu5F9-G4。与其它CD47抑制剂相比，HCB101在WiDr模型中表现出更优的效果。 联合抗HER2单抗曲妥珠单抗及抗EGFR单抗西妥昔单抗时，HCB101展示出协同抗肿瘤效果，显著提升抗体依赖性吞噬作用（ADCP）。

图：HCB101的结构与体外活性分析

此外，HCB101治疗显著提高肿瘤微环境中M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞的比例，表明其可能促进肿瘤相关巨噬细胞向促炎表型转化，改善肿瘤免疫微环境。 在小鼠及非人灵长类动物中，HCB101未观察到剂量限制性毒性及显著的血液学不良反应。药代动力学显示剂量依赖性良好，且有效达到靶标占有率，支持进一步临床开发。

总之，HCB101通过优化结构减少了对红细胞的结合与抗原库效应，显著提升了安全性和可用剂量，突破了CD47-SIRPα通路阻断剂以往存在的疗效与毒性难以兼顾的瓶颈。其强效抗肿瘤活性、良好的安全性及改善肿瘤微环境免疫状态的能力，使其成为未来实体瘤及血液肿瘤免疫治疗的有力候选药物。

原始出处

Wang, JT., Tseng, CL., Teng, HF. et al. HCB101: a novel potent ligand-trap Fc-fusion protein targeting the CD47-SIRPα pathway with high safety and preclinical efficacy for hematological and solid tumors. J Hematol Oncol 18, 87 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01742-x

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Tags： J Hematol Oncol：新一代CD47-SIRPα抑制剂HCB101，兼具高安全性与抗肿瘤潜力