肿瘤细胞代谢特点：肿瘤细胞倾向于通过糖酵解产生能量，即使在氧气充足的情况下也是如此，这种现象被称为“瓦博格效应”。这种代谢方式虽然效率较低，但能快速产生能量，有利于肿瘤细胞的快速增殖。同时，糖酵解产生的乳酸、丙酮酸和活性氧等物质会酸化微环境，促进肿瘤的进展、侵袭和免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要手段之一，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。然而，这类药物的响应率较低，限制了其广泛应用。

四川大学孙勇、樊渝江等研究人员通过制备和表征黑磷纳米片（BPP），并在细胞和动物模型中系统评估了其对肿瘤细胞代谢、信号通路、免疫微环境的影响，揭示了BPP通过增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）抑制肿瘤细胞增殖、下调肿瘤生存信号通路、降低PD-L1表达，并激活免疫反应的机制，为BPP作为新型肿瘤治疗药物的应用提供了理论依据。相关内容以“Black phosphorus nanosheets boost mitochondrial oxidative phosphorylation improving immunotherapy outcomes”为题发表在《Nature Nanotechnology》。

【关键结论】

BPP的双重功能：BPP不仅能作为肿瘤化疗药物，通过调节肿瘤细胞的代谢来抑制肿瘤生长，还能作为免疫调节剂，激活免疫反应，增强免疫治疗效果。

OXPHOS调节的重要性：通过增强肿瘤细胞的OXPHOS过程，BPP能够抑制肿瘤的恶性进展，并诱导PD-L1相关的免疫反应，为肿瘤治疗提供了新的策略。

联合治疗的潜力：BPP与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用，通过协同作用显著增强了抗肿瘤效果，为提高肿瘤免疫治疗的响应率和疗效提供了新的思路。

【主要内容】

图1：BPP的制备、表征及对肿瘤细胞的影响

图中展示了黑磷纳米片（BPP）的制备、表征及其对肿瘤细胞增殖和代谢的影响。图中包括BPP的透射电子显微镜图像，显示了其层状结构和尺寸；BPP对L929和B16F10细胞的细胞毒性实验结果，表明BPP对B16F10细胞具有显著的抑制作用，而对L929细胞影响较小。此外，还展示了BPP处理后B16F10细胞内磷含量的变化，以及BPP对细胞迁移能力的影响，进一步证实了BPP对肿瘤细胞的抑制效果。图中还通过转录组分析揭示了BPP处理后B16F10细胞中与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因表达上调，表明BPP可能通过增强OXPHOS过程来抑制肿瘤细胞增殖。

图2：BPP对肿瘤细胞信号通路及PD-L1表达的影响

图中揭示了BPP对肿瘤细胞内信号通路的影响及其对PD-L1表达的调控。图中展示了BPP处理后B16F10细胞中与肿瘤生存和增殖相关的信号通路（如PI3K-Akt-mTOR、MAPK和HIF-1）的下调，以及PD-L1蛋白表达的降低。此外，还通过共培养实验验证了BPP与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时对淋巴细胞增殖和TNF-α表达的促进作用，表明BPP具有免疫调节潜力。图中还通过蛋白质相互作用分析揭示了BPP对免疫细胞功能的影响，进一步证实了BPP的免疫调节作用。

图3：BPP在体内的抗肿瘤效果

图中展示了BPP在体内抗肿瘤效果的实验结果。图中包括B16F10肿瘤小鼠模型的建立和治疗方案，以及不同处理组（PBS、PDH、BPPH和PD-BPPH）小鼠的肿瘤生长曲线和生长抑制率，结果显示BPPH和PD-BPPH显著抑制了肿瘤生长。此外，还通过组织切片染色观察了BPP对肿瘤细胞侵袭和转移的抑制作用，进一步证实了BPP的抗肿瘤效果。图中还展示了BPP处理后小鼠生存率的变化，表明BPP显著延长了小鼠的生存期。

图4：BPP对肿瘤免疫微环境的调节作用

图中展示了BPP对肿瘤免疫微环境的调节作用。图中包括BPP处理后肿瘤细胞PD-L1表达的变化，以及肿瘤组织中CD4+和CD8+T细胞的浸润情况。结果显示，BPP能显著提高肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润，降低CD4+调节性T细胞的比例，表明BPP能够激活免疫反应，改善肿瘤免疫微环境。图中还通过流式细胞术分析了BPP处理后肿瘤组织中CD8+IFNγ+T细胞和CD8+TNFα+T细胞的变化，进一步证实了BPP的免疫调节作用。

图5：BPP对脾脏免疫反应的影响

图中展示了BPP对脾脏免疫反应的影响。图中包括BPP处理后脾脏中与免疫反应相关的基因表达变化，涉及NK细胞介导的细胞毒性、抗原处理和呈递以及T细胞受体信号通路的上调。此外，还通过蛋白质相互作用分析揭示了BPP对免疫细胞功能的影响，进一步证实了BPP的免疫调节作用。图中还通过流式细胞术分析了BPP处理后脾脏中树突状细胞（DCs）、CD8+T细胞、CD4+调节性T细胞和记忆T细胞（Tm）的变化，表明BPP能够显著增强NK细胞的细胞毒性，促进DCs的成熟，增加CD8+T细胞的极化，并降低CD4+调节性T细胞的频率，从而改善免疫预后。

图6：BPP对肿瘤免疫微环境和免疫预后的影响

图中展示了BPP对肿瘤免疫微环境和免疫预后的影响。图中包括BPP处理后血清中细胞因子（如IFN-γ、IL-6和TNF-α）的浓度变化，以及脾脏中树突状细胞（DCs）、CD8+T细胞、CD4+调节性T细胞和记忆T细胞（Tm）的变化。结果显示，BPP能显著增强NK细胞的细胞毒性，促进DCs的成熟，增加CD8+T细胞的极化，并降低CD4+调节性T细胞的频率，从而改善免疫预后。图中还通过流式细胞术分析了BPP处理后脾脏中CD8+IFNγ+T细胞和CD8+TNFα+T细胞的变化，进一步证实了BPP的免疫调节作用。此外，图中还展示了BPP在免疫缺陷小鼠模型中的抗肿瘤效果，表明BPP的抗肿瘤作用不仅依赖于免疫系统，还具有直接的肿瘤抑制作用。

【全文总结】

本文研究了黑磷纳米片（BPP）对肿瘤细胞代谢和免疫微环境的调节作用及其在肿瘤治疗中的潜力。研究发现，BPP能够被肿瘤细胞摄取并代谢为磷酸，增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。此外，BPP还能下调与肿瘤生存相关的信号通路，降低PD-L1蛋白的表达，增强抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，BPP显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期，并且与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，进一步增强了抗肿瘤效果。这些发现表明，BPP作为一种新型的肿瘤化疗药物和免疫调节剂，具有广阔的临床应用前景。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02022-y

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