在过去十年中，越来越多地认识到某些遗传综合征会增加髓系恶性肿瘤的风险，约5% 的造血系统恶性肿瘤患者存在胚系易感变异，特定亚组中可达19%，识别这些变异对个性化治疗和家族成员风险评估至关重要。

关键胚系易感综合征的表型包括SAMD9/9L、GATA2、遗传性骨髓衰竭综合征、RUNX1、CEBPA、TP53和DDX41。这些遗传综合征可能导致患者在不同年龄阶段发病，具体取决于相关基因在造血过程中的作用。

婴幼儿与儿童期

SAMD9/SAMD9L

位于7号染色体，常导致多系统疾病（生长异常、感染、免疫缺陷、血细胞减少）。

可发展为伴7号单体性的MDS。

存在体细胞遗传拯救（SGR） 现象，包括：

• 同一位点获得性突变

• 7号染色体丢失（导致MDS）

• 通过单亲二体性恢复正常造血

GATA2

常染色体显性遗传，影响造血转录因子。

表现为单核细胞、B细胞、NK细胞缺乏，易感染非典型分枝杆菌。

可发展为低细胞性MDS/AML，常伴有7号染色体丢失或ASXL1/STAG2突变。

造血干细胞移植（HSCT）可逆转非血液学表现。

青少年与年轻成人

遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）

IBMFS 的特征为至少一种造血谱系的生成减少、血细胞减少和 MDS/AML 形成的风险增加。常在儿童期出现，但在青年期有一个额外的发病高峰。最常见的 IBMFS 为Fanconi贫血 (FA)、短端粒综合征 (STS)、Diamond-Blackfan贫血 (DBA) 和Schwachman-Diamond综合征（SDS）。

Fanconi贫血（FA）

DNA修复通路基因突变，常为常染色体隐性遗传。

表现为生长迟缓、肢体异常、咖啡牛奶斑。

高风险发展为MDS/AML和头颈部鳞癌。

对烷化剂敏感，需调整化疗剂量。

短端粒综合征

端粒维持基因（如DKC1, TERT, TERC）突变。

表现为骨髓衰竭、肺纤维化、肝病、早白发。

诊断依靠流式-FISH检测端粒长度。

Diamond-Blackfan贫血（DBA）

婴儿期纯红细胞再生障碍，对皮质激素有反应。

高风险发展为MDS和胃肠道肿瘤。

Shwachman-Diamond综合征（SDS）

外分泌胰腺功能不全、中性粒细胞减少、骨骼异常。

高达50% 发展为髓系肿瘤，预后差。

严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）

ELANE 突变最常见，使用G-CSF治疗。

15年内21% 发展为MDS/AML，常伴7号单体或CSF3R突变。

家族性血小板减少症

RUNX1

导致FPDMM，表现为轻度血小板减少、质异常、高风险发展为MDS/AML、T-ALL等。

终身患血液肿瘤风险35–45%。

ANKRD26

5‘ UTR突变，影响血小板生成。

终身患血液肿瘤风险约8%。

ETV6

导致血小板减少，30% 发展为B-ALL、MDS/AML等。

遗传性急性髓系白血病

CEBPA

双等位基因突变中，10% 为胚系突变（N端）。

高外显率，80%以上携带者发展为早发性AML。

Li-Fraumeni综合征（LFS）

TP53 胚系突变，高癌症风险。

可发展为低二倍体ALL、MDS/AML。

避免放疗/化疗，推荐手术和定期全身MRI筛查。

成人全年龄段

CHEK2

中穿透性癌症风险基因，与DNA损伤反应相关。

在治疗相关克隆造血中常见，与髓系和淋巴瘤相关。

老年患者

DDX41

最常见的成人遗传性MDS/AML基因。

发病年龄平均68岁，男性多见。

常伴有免疫失调、轻度病态造血。

对维奈克拉治疗敏感，HSCT后易发生移植物抗宿主病（GvHD）。

家族供者必须进行基因筛查。

新兴基因

TNFRSF13B

与普通变异性免疫缺陷（CVID）和霍奇金淋巴瘤相关，近期在MDS患者中发现。

JAK2

除体细胞p.V617E外，胚系激活突变（如p.R564Q）可导致遗传性红细胞增多/血小板增多/MPN易感。

克隆性造血（CH）在遗传性血液肿瘤中的作用

CH与年龄、心血管风险、血液肿瘤风险相关。

携带胚系变异者若合并CH，其血液肿瘤风险更高。

TCL1A 可能成为抑制CH进展的治疗靶点。

基因检测与遗传咨询

检测指征

AML诊断年龄 < 50岁

任何年龄的MDS或骨髓衰竭

个人或家族中有多个癌症病例

NGS检测提示可能为胚系变异

样本来源

皮肤成纤维细胞（金标准）

避免使用唾液、指甲等可能污染造血细胞的样本

检测时机

计划HSCT者应尽早进行皮肤活检

临床管理建议

HSCT注意事项

必须筛查家族供者是否携带相同突变

GATA2 和DDX41 患者需注意免疫缺陷和GvHD风险

FA患者需调整烷化剂剂量

DDX41患者

对维奈克拉反应良好，归类为ELN 2024低危

推荐使用移植后环磷酰胺（ptCy）预防GvHD

监测建议

所有携带者应进行基线骨髓活检和每6个月血常规监测

即使接受HSCT，也需继续对非血液系统肿瘤进行筛查

总结

胚系易感综合征可发生于任何年龄，需保持高度警惕。

NGS检测有助于识别潜在胚系变异。

早期识别有助于个性化治疗和家族成员风险管理。

CH与胚系易感的相互作用仍在研究中。

参考文献

Atluri H, Swaroop A, Godley LA. Germline predispositions to myeloid malignancies: Across the lifespan. Semin Hematol. 2025 Aug 18:S0037-1963(25)00035-6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2025.08.002. Epub ahead of print. PMID: 41046176.

Tags： 髓系恶性肿瘤的遗传易感综合征