本文通过一例局限期小细胞肺癌脑转移瘤患者的治疗过程，探讨了替尼泊苷联合化疗方案在提高治疗效果方面的潜力。

肺癌在全世界的发病率和死亡率都位列全部癌症的首位。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌一种病理类型，约占所有肺癌诊断的15%，主要分为局限期和广泛期^[1-2]。SCLC具有侵袭性生长和早期转移的特征，易发生脑转移瘤并发症。研究显示，SCLC患者发生脑转移的风险明显高于非小细胞肺癌，约50%的SCLC患者会在其病程中出现脑转移瘤，且此类患者预后较差，5年生存率仅为3%~5%[^1-2]。本文分享了1例局限期小细胞肺癌脑转移瘤经过替尼泊苷+伊立替康+恩沃利单抗的化疗方案，最终实现部分缓解（PR）的案例。

病例介绍

患者男，72岁，主诉小细胞肺癌1年余，头晕伴行走不稳1月。平时身体健康状况可，否认高血压、心脏病、慢性支气管炎、消化性溃疡、血液病等慢性病病史，有血糖升高史，目前已经恢复正常。否认其他重大疾病史。患者于2022-10月中旬发现呼吸困难，伴咳嗽、痰中带血入院。

2022-10-31增强CT检查提示：左肺下叶肺门旁见软组织肿块，左下肺支气管截断，远端见斑片状高密度影，考虑中央型肺癌伴远端阻塞性炎症。

2022-10-31肺穿刺活检病理结果：倾向低分化癌，待免疫标记进一步明确性质。免疫组化结果提示，肿瘤细胞，本例（肺穿刺标本）低分化癌，免疫标记符合低分化神经内分泌癌之免疫表型，形态学倾向小细胞癌。病理诊断为局限期小细胞肺癌。

诊疗经过

3周期化疗（2022-11-08、12-06、2023-1-19）：

依托泊苷0.18g d1-3+顺铂30mg d1 + 40mg d2-3+斯鲁利单抗300mg d2。疗效评价为PR，患者自觉病情明显好转，且有轻度不良反应，未遵医嘱继续化疗。

2023-08-14病情出现变化：

患者自觉头晕、头疼、走路不稳、说话吐词不清。查胸部CT平扫结果显示：左肺癌治疗后复查所见，建议胸部CT增强检查；两肺间质性改变；两肺散在小结节；气管隆突下结节伴钙化，钙化较2022-10-17新出，结节较前缩小；肝脏及左肾低密度影。

2023-08-15复查磁共振平扫+增强提示：左侧额叶占位性病变，大小约3.8cm*3.2cm *3.5cm团块状异常信号影，结合病史，考虑脑转移瘤；脑内多发缺血腔梗灶；老年性脑改变（图1）。

图1 复查磁共振平扫+增强

4周期化疗（2023-08-16、2023-09-07、2023-10-12、2023-11-08）：

开始给予恩沃利单抗200mg d1、8+伊立替康100mg d1、8+替尼泊苷50mg d1,2,8,9方案化疗，过程顺利。2023-10-12化疗2周期，复查头颅磁共振平扫提示，左侧额叶占位性病变，大小约1.7cm*1.7cm，较前片(2023-08-15)病灶及周围水肿明显缩小；脑内多发缺血腔梗灶；老年性脑改变（图2）。2023-11-08替尼泊苷末次治疗，患者情况稳定，主观评价良好，实现PR。

图2 化疗2周期复查头颅磁共振平扫

2023-12-15化疗4周期后复查头颅磁共振平扫提示：

左侧额叶转移瘤治疗后复查，较前片(2023-10-12)病灶及周围水肿明显缩小；两侧额叶及放射冠区少许缺血灶；老年性脑改变（图3）。

图3 化疗4周期后复查头颅磁共振平扫

2024-01-08计划行全脑预防性照射+局部调强放疗，但患者依从性较差，仅仅完成2次全脑照射，因合并出现头晕、头疼等表现。后续患者未遵循医嘱完成后续化疗周期，开始进入随访。

随访

2024-02-21第一次随访，复查头颅磁共振平扫提示：左侧额叶转移瘤治疗后复查，局部软化灶形成，较前片(2023-12-15)相仿；两侧额叶及放射冠区少许缺血灶；老年性脑改变（图4）。

图4 第一次随访复查头颅磁共振平扫

2024-04-19行肺肿瘤标志物辅助检查 (CEA、NSE、CYFRA211、SCC、PROGRP*)，显示神经元特异烯醇化酶（NSE）27.80ng/mL。
*CEA：癌胚抗原；CYFRA211：细胞角蛋白19片段；SCC：鳞状细胞癌抗原；PROGRP：胃泌素释放肽前体
2024-04-22第二次随访，颅脑MRI平扫+增强提示：左侧额叶转移瘤治疗后改变，较前片(2024-02-21)大致相仿；两侧额叶及放射冠区少许缺血灶；老年性脑改变（图5）。

图5 第二次随访颅脑MRI平扫+增强

2024-07-31行肺肿瘤标志物(CEA、NSE、CYFRA211、SCC、PROGRP)辅助检查，未见异常。
2024-07-31第三次随访，颅脑MRI平扫+增强提示：左侧额叶转移瘤治疗后改变，较前片(2024-04-22)大致相仿；两侧额叶及放射冠区少许缺血灶；老年性脑改变（图6）。患者病情稳定，继续随访。

图6 第三次随访颅脑MRI平扫+增强

影像学过程

病例总结

传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段^[3]。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效^[3]。因此，应用血脑屏障透过率高的化疗药物可能有助于进一步提高治疗效果。

替尼泊苷为高度脂溶性药物，易通过血脑屏障，且毒性较低，其通过作用于DNA拓朴异构酶Ⅱ，引起关联到蛋白质合成的DNA双链断裂，从而抑制细胞的增殖和分裂，阻断有丝分裂于S后期和G2前期，影响肿瘤细胞DNA的合成^[4]。本例患者自2022-10-31确诊局限期SCLC，经依托泊苷+顺铂+斯鲁利单抗3周期化疗实现PR，但未遵医嘱继续化疗，于2023-08-14病情发生变化，确诊为脑转移。再经过恩沃利单抗+伊立替康+替尼泊苷4周期化疗后，病情稳定，脑部肿瘤及周围水肿明显缩小，疗效评价为PR，且随访8个月仍稳定。整个治疗期间，患者不良反应轻，且在可控范围内。

从该病例诊疗经过可以看出，恩沃利单抗+伊立替康+替尼泊苷化疗方案在脑转移治疗中具有明显疗效，实现了转移病灶的部分缓解，其中替尼泊苷显示出了良好的安全性和有效性。

专家点评

本例局限期SCLC脑转移瘤患者的诊疗过程充分展示了化疗在控制疾病进展，改善脑转移中的重要价值。通过替尼泊苷化疗方案，患者成功实现PR，不仅验证了这一方案的有效性，也强调了替尼泊苷在颅内转移性肿瘤中的治疗优势。这一成功案例，为SCLC脑转移患者的治疗策略提供了有力的实践依据和启示。

未来，随着对SCLC脑转移机制的进一步理解以及新型药物和治疗手段的不断涌现，替尼泊苷在SCLC脑转移治疗中的地位有望进一步提升。同时，探索更加精准、个体化的治疗方案，如优化免疫靶向治疗的联合治疗方案，探索不同药物之间的最佳配比和给药顺序，以提高疗效并减少毒副作用以及基于患者肿瘤类型、基因表达谱、药物敏感性等情况，制定个性化的替尼泊苷治疗方案等，可有助于为患者提供更加精准的治疗选择，以期为SCLC脑转移患者带来更多的生存获益。

病例提供专家简介

黄雯

南京医科大学第四附属医院 副主任医师

caca食管肿瘤康复整合委员会委员

江苏省肿瘤营养学会青年委员

熟练掌握肺癌、食管癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等实体肿瘤的诊疗方案等。擅长肿瘤精准靶向及免疫治疗。

发表多篇SCI文章，参与多项课题研究及论文撰写

 

点评专家简介

毛圆

南京医科大学第四附属医院副院长

肿瘤学博士、副教授、副主任医师、硕士研究生导师

美国德州大学M.D.Anderson肿瘤中心访问学者

江苏省“333人才”培养对象

江苏省“六大高峰人才”培养对象

江苏省“科教强卫工程”青年医学人才培养对象

中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会委员

江苏省老年医学会肿瘤学分会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

江苏省免疫学会转化医学专业委员会青年委员

江苏省肿瘤营养学会青年委

 

参考文献：

[1]. 许锦彪,邱峰. 局限期小细胞肺癌胸部放疗剂量和分割方式研究进展[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2019,28(6):463-466.

[2]. Chiang CL, Yang HC, Liao YT,et al. Treatment and survival of patients with small cell lung cancer and brain metastasis. J Neurooncol. 2023 Nov;165(2):343-351.

[3]. 中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志，2021，43(03):269-281.

[4].田艳萍,许宁. 紫杉醇、替尼泊苷及顺铂治疗非小细胞肺癌脑转移[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2006,4(8):718-719.

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