一、病例介绍

患者基本情况

患者：女性，41岁，ECOG 2分

主诉：2025.9.5因“左乳腺癌术后11年，肺转移6年，脑转移、脊髓侵犯1年余” 再就诊

既往史：体健

家族史：否认肿瘤家族史

个人及婚育史：否认吸烟饮酒史。未绝经。孕1产1，育有1女，哺乳1年

手术及手术前后治疗（外院）

2013.6 发现左乳腺肿物，彩超提示左乳腺内侧象限肿物5.8×5.6×2.9cm，左腋窝多发肿大淋巴结，较大者1.7×1.3cm， 部分融合，穿刺病理证实为浸润性癌，未行免疫组化

2013.6-2013.10 ddEC-T新辅助治疗，疗效评价PR

2013.10.30 全麻下“左乳腺癌局部扩大根治术+左腋窝淋巴结清扫术”

术后病理：浸润性导管癌Ⅱ级，肿瘤大小1.5×1.5×1.3cm，未见脉管癌栓及神经侵犯，淋巴结转移癌0/21(水平一0/18、水平二0/3、水平三脂肪组织）

免疫组化：ER(-)、PR(-)、HER-2(1+)、 Ki67(+30%)

术后诊断：左乳腺癌术后ypT1N0M0，三阴性

术后治疗：左乳腺及锁骨上下区放疗  

再病情变化1 (DFS 5年6个月)

2019.5 定期复查胸部CT：右肺上叶肿物及右侧叶间胸膜串珠样改变，考虑右肺恶性病变、胸膜转移待除外 

2019.5 右肺上叶肿物穿刺病理(中国医大盛京医院)：腺癌，结合免疫组化符合乳腺癌转移 

2019.5 免疫组化：ER(+40%)、PR(+10%)、HER-2(2+)、Ki67(+20%)、GATA-3(+)、CK7(+)、TTF-1(-)、P63 (-)、P40 (-)、NapsinA (-)

FISH结果：HER-2信号簇状分布，提示HER-2基因扩增

2019.6 复检免疫组化(辽宁省肿瘤医院)：ER(+70%)、PR(+10%)

FISH结果：平均HER-2拷贝数/细胞12.76，平均CSP拷贝数/细胞6.0，比值2.1，提示HER-2基因扩增

一线诊断及治疗 (DFS 5年6个月)

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1 肺、胸膜转移癌

一线治疗：“比较注射用重组人HER-2单克隆抗体与曲妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、安全性及体内代谢特征的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验”（方案编号AK-HER-2-Ⅲ-001）

HER-2单克隆抗体/曲妥珠单抗+多西他赛120mg×17（2019.7-2020.7）

不良反应：Ⅳ度骨髓抑制、Ⅱ度口腔黏膜炎，疗效评价PR

HER-2单克隆抗体/曲妥珠单抗+戈舍瑞林+来曲唑（2020.7-2020.12）

二线诊断及治疗 (PFS₁ 18个月)

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1肺转移癌

二线治疗：吡咯替尼+卡培他滨 S 1.6m²（2020.12-2022.2），吡咯替尼 320mg Qd po，卡培他滨 1.5g（1000mg/m²） d1-14 bid po Q21d  最佳疗效评价PR

不良反应：Ⅱ度腹泻

病情变化3 (PFS₂ 14个月)

2022.2胸部CT右肺及纵膈旁肿物较前增大，右肺新发病灶

CEA 0.69(0-5)ng/ml，CA15-3 30.13(0-30)u/ml；彩超，颅脑、腹部CT、骨ECT未见其他转移征象

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1 肺多发转移癌 

三线治疗：伊尼妥单抗+长春瑞滨 S 1.6m² (2022.3-2023.8)，伊尼妥单抗 330mg d1 ivgtt，长春瑞滨 40mg（25mg/m²）d1、8  ivgtt Q21d

不良反应：Ⅱ度骨髓抑制

三线疗效评价 (最佳疗效PR)

2023.8肺内病灶增大

三线治疗后新发骨病变 (PFS₃ 18个月)

患者出现胸背部疼痛，随即进行骨扫描和骨CT

第5、7胸椎溶骨性骨质破坏

CEA 0.99(0-5)ng/ml，CA15-3 43.92(0-30)u/m ；彩超，颅脑、腹部CT未见其他转移征象

四线诊断及治疗 (PFS₃ 18个月)

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1 肺、骨多发转移癌 

四线治疗：伊尼妥单抗+卡培他滨 S 1.6m² (2023.8-2023.12)，伊尼妥单抗 330mg d1 ivgtt，卡培他滨 1.5g（1000mg/m²） d1-14 po Q21d，唑来膦酸

不良反应：无

四线疗效评价 (最佳疗效SD↑)

四线治疗后骨病灶变化

五线诊断及治疗 (PFS₄ 4个月)

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1 肺、骨多发转移癌 

五线治疗：T-DM1×2 S 1.6m² (2024.1-2024.2)，恩美曲妥珠单抗 200mg（3.6mg/kg） d1 ivgtt Q21d，唑来膦酸

不良反应：Ⅱ度血小板减少

五线疗效评价 (最佳疗效PD)

2024.2患者肺内病灶较前增大

右锁骨上淋巴结病理诊断 (PFS₅ 2个月)

穿刺病理：癌，结合病史及免疫组化结果，符合乳腺来源

免疫组化：ER(中等+80%)、PR (强+10%)、HER-2 (2+)、Ki67(+45%)，GATA3(+)、GCDFP-15(+)、Mammaglobin(-) 

FISH结果：平均HER-2拷贝数/细胞10.8，平均CSP拷贝数/细胞3.6，比值3.0，提示HER-2基因扩增

病情变化 (PFS₅ 2个月)

2024.3.9右下肢沉重感，2024.3.12腹部以下感觉丧失，尿潴留，双下肢活动障碍(双下肢肌力0级）

CEA 1.14(0-5)ng/ml，CA15-3 79.13(0-30)u/ml

六线诊断及治疗 (PFS₅ 2个月)

目前诊断：左乳腺癌术后复发 rT0N0M1 肺、骨多发转移癌 脑转移癌 脊髓侵犯

六线治疗：DS-8201 S 1.6m²  (2024.3-2025.7)，第3-8胸椎及附件调强放疗，5GY/1F，3GY/9F，德曲妥珠单抗 300mg（5.4mg/kg） d1 ivgtt Q21d，唑来膦酸

不良反应：Ⅰ度消化道反应、骨髓抑制、肺炎

六线疗效评价 (最佳疗效PR)

2024.6腹部以下感觉恢复，尿便正常，双下肢活动障碍好转(左下肢肌力4级，右下肢肌力3级)

 CEA 1.10(0-5)ng/ml，CA15-3 29.3(0-30)u/ml

非靶病灶比较

彩超

最新病情变化 (肺新发结节)

最新病情变化(骨、肝新发病变)

CEA 1.82(0-5)ng/ml，CA15-3 58.45(0-30)u/ml

治疗过程小结

二、病例讨论

问题1：请谈谈对该病例的想法及后续治疗方案的建议。

鞍山市肿瘤医院-化疗四病区-李朝辉：

这个病例很有特点。患者发病时非常年轻，只有30岁。在2013年，进行了术前新辅助化疗，当时还未常规依据分子分型制定方案。化疗后肿瘤明显缩小，达到了非常好的疗效。然而，术后病理显示为ER/PR阴性，HER2 1+，但由于术前穿刺未做免疫组化，我们无法确定这与初始病理是否一致，还是在新辅助治疗后发生了改变。关键的转折点发生在术后六年，患者出现肺转移，此时的病理却显示分子分型发生了重大转变，从三阴性变为了HER2阳性（HER2 2+, FISH扩增）的“三阳性”肿瘤。

针对肺部转移灶，我们遵循指南进行了一线、二线、三线的系统治疗，包括化疗联合靶向、内分泌联合靶向等多种方案。当患者多线耐药后，我们尝试了T-DM1，但效果未及预期。随后，患者病情急转直下，出现了脑转移和脊髓转移，并导致了截瘫和大小便失禁的严重症状。在对脑部和脊髓进行放疗后，我们开始使用DS-8201（TDXD），结果疗效非常显著。原本已截瘫的患者，在治疗后肌力逐渐恢复，现在已经能扶墙行走了，这让我们对这个药物的效果感到非常满意。

大连医科大学附属第二医院-乳腺肿瘤科-孙思文：

这位患者情况确实比较特殊，她在2013年术后病理为三阴性乳腺癌，但六年后出现复发转移时，分子分型却转变为三阳性。

关于三阳性乳腺癌内分泌治疗的地位，目前越来越多的研究强调了其重要性。例如，今年的DB09研究（T-DXd一线治疗研究）显示，在维持阶段加入内分泌治疗显著延长了PFS。去年的另一项研究也表明，在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗诱导后，维持阶段采用双靶联合内分泌治疗的基础上再加用CDK4/6抑制剂，同样带来了显著的PFS获益。因此，当前ESMO指南已推荐对于三阳性乳腺癌，在靶向治疗（主要是双靶）联合内分泌的基础上，可考虑加用CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂目前虽无此适应症且不在医保报销范围，但这些研究结果充分证明了靶向联合内分泌在三阳性乳腺癌中的治疗价值。

其次，该患者目前阶段出现了脊髓转移。脊髓转移在临床实践中发生率相对较低，我个人接触较少。这里需要区分清楚：这是脊髓实质转移，还是脊柱骨转移侵犯脊髓？希望后续能从影像学角度获得更多鉴别信息。关于脊髓转移的治疗，根据脑膜或脊膜转移的治疗经验，若考虑局部鞘内灌注治疗，通常需要在脑脊液中找到恶性肿瘤细胞作为依据。如果是脊柱骨转移进展侵犯脊髓，则全身治疗联合局部放疗可能是更合理的选择。本例患者在应用德曲妥珠单抗（T-DXd）联合局部放疗后，病情得到良好控制，生活质量显著改善，缓解持续时间已超过一年，这与DB-01研究（针对多线治疗患者）中观察到的超过1.5年的PFS获益趋势相符。

回顾该患者的治疗历程，无论是一线、二线的小分子TKI，还是后续的伊尼妥单抗，每线治疗都曾获得过非常好的疗效。针对后续治疗方案，我认为需要重点评估患者当前的颅内病灶情况。若脑部病情加重，大小分子靶向联合是值得考虑的选择。同时，需评估患者的全身状况是否能耐受再次联合化疗。如不能耐受，联合内分泌治疗也是一个重要的选项。

大连医科大学附属第二医院-放射科-曹倩：

该患者自2013年发现乳腺肿物以来，历经十余年多线治疗，并进行了非常规范的影像学随访评估。我将根据影像评估的时间线梳理其病情变化。

患者2013年初诊后接受了新辅助化疗、手术及放疗等一线治疗。五年多后出现肺及胸膜转移，进入二线治疗。对比2021年6月与2022年2月的胸部CT，可见右肺及右侧纵隔旁多发结节灶在半年内增大，并出现新发病灶，结合病史，符合疾病进展（PD），即肺转移进展。该阶段在CT引导下经皮肺穿刺，病理证实为乳腺癌肺转移。

随后患者开始三线治疗。2023年2月（治疗约一年后）胸部CT显示右肺及纵隔旁病灶明显缩小，评估为部分缓解（PR）。但继续治疗至2023年8月复查时，原病灶再次增大，影像评估再次达到PD。同时患者出现背痛症状，主治医生及时安排了影像学检查。CT骨窗显示胸5椎体及附件、胸椎其他椎体存在溶骨性骨质破坏，符合溶骨性骨转移征象；骨ECT扫描结果与之相符，支持骨转移诊断。患者遂进入四线治疗。

对比2023年8月与2023年12月的胸部CT，显示右肺及纵隔旁病灶持续增大，胸5、胸7椎体及附件的溶骨性转移灶出现成骨性改变。患者后续进入五线治疗。对比2023年12月和2024年2月影像，显示肺部病变仍呈进展趋势。2024年2月胸部CT发现肺内新发小结节，需考虑新发转移可能；同期超声发现右侧锁骨上肿大淋巴结。

2024年9月，患者因双下肢无力行胸部MRI。图像（平扫T2序列）显示病变主要位于胸椎椎管内，呈纵行生长，邻近脊髓近端中央管明显扩张且呈现“尖角征”。基于这些表现，首先考虑病变来源于髓外硬膜下（椎管内），局部侵犯脊髓可能，而非原发于脊髓内。建议行增强MRI以明确病变定位及来源。同期颅脑MRI（T2 FLAIR序列）发现右侧顶叶小结节样高信号，性质待定，建议增强扫描判断有无强化（环形或结节样强化提示转移可能）。

患者接受六线治疗后（约2024年2月至2025年4月），胸部CT显示肺部病灶显著缩小。同期复查胸部MRI（增强序列）非常清楚地显示椎管内病变来源于髓外硬膜下，脊髓仅为受压推移。2025年颅脑MRI复查（T1增强序列）显示右侧顶叶病灶无明显强化，需结合多平面重建图像（冠状位、矢状位）进一步确认强化情况；若有强化，则需考虑转移。

总体而言，患者肺部病灶在2024年2月至2025年7月期间呈缩小趋势。但2025年7月复查胸部CT显示肺内新发多发小结节，首先考虑转移。同时发现左侧髂骨新发溶骨性骨质破坏，影像考虑转移。肝脏增强扫描（门脉期）见小结节样稍低强化区，亦首先考虑转移。

大连医科大学附属第二医院-肿瘤学科-李曼：

我个人认为三阳性乳腺癌的治疗总体上非常规范。但考虑到三阳性乳腺癌通常疾病进展相对缓慢，我们应该为这类患者争取内分泌联合靶向治疗的机会。

如果条件允许，建议在晚期二线治疗进展后，再次尝试穿刺获取组织。根据穿刺结果，可考虑在进展时再次应用靶向联合内分泌治疗的方案。如果后续再次进展，患者可尝试化疗联合靶向治疗方案。在更后线的治疗中，若患者在化疗联合靶向进展后仍能维持较长时间的无病生存状态，我们应努力为其提供内分泌治疗的机会。甚至在后续治疗中，可考虑选择依维莫司联合曲妥珠单抗，再联合内分泌治疗的方案。这样做的目的是同时逆转曲妥珠单抗和内分泌治疗的耐药。

观察该患者的疾病特点，其进展主要表现在肺和骨，没有其他远处转移，肿瘤负荷相对不大，且无重要脏器严重受损。在这种情况下，内分泌联合靶向治疗是一种非常好的选择，能够实现缓慢控制疾病的目标。

当然，如果患者出现如脑转移、脊髓转移等危重情况，或身体状况急剧恶化，则必须及时介入局部治疗，如脑立体定向放疗、全脑放疗或针对脊髓侵犯的局部放疗。

目前对于三阳性乳腺癌，我们尚不清楚究竟是ER信号传导通路还是HER2信号传导通路在其复发转移中起主导作用。因此，我的观点是，可以考虑在化疗联合靶向治疗达到疾病稳定状态后，适时转换为靶向联合内分泌维持治疗。

需要再次强调的是，这不是一个单纯的HER2过表达患者，而是一个三阳性乳腺癌患者，必须给予其内分泌治疗的机会。

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