在临床疼痛管理中，吗啡等阿片类镇痛药因耐受现象面临重大挑战——患者需不断增加剂量以维持镇痛效果，同时伴随不良反应和成瘾风险升高。吗啡耐受的核心机制涉及神经适应性变化，尤其与中脑导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧区（RVM）-背根神经节（DRG）疼痛调节通路中的小胶质细胞激活密切相关。其中，表皮生长因子受体（EGFR）信号通路是关键驱动因素：EGFR 激活后，小胶质细胞释放促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6），放大伤害性信号，加速耐受发生。

南京中医药大学吕志刚教授团队在本刊发表了题为“Magnolol Mitigates Morphine-Induced Analgesic Tolerance via EGFR-Mediated Inhibition of Microglial Activation and Neuroinflammation Reduction”的快速通讯文章。该文章探讨厚朴酚对吗啡镇痛耐受的影响及分子机制，为吗啡使用障碍临床管理提供思路。

中药厚朴为木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥皮类，是戒毒常用中药。传统医学认为厚朴具有温中燥湿、调畅气机等功效，具有显著的改善阿片类药物依赖作用，如半夏厚朴汤在海洛因依赖稽延期被广泛应用，可缓解稽延期多种不适症状，且降低复吸率。厚朴主要含木酯类化合物，核心成分为厚朴酚（magnolol），具有抗炎、抗肿瘤等广泛药理活性，易透过血脑屏障，对神经系统疾病有神经保护作用，且能抑制吗啡诱导的小鼠戒断反应。但针对吗啡使用障碍中的耐受反应，其作用机制尚不明确。

本研究通过计算生物学分析，筛选关键作用靶点，并评估结合能及稳定性。结果发现，厚朴酚与EGFR具有高亲和力（结合能-7.2kcal/mol），结合复合物结构稳定（RMSD 稳定在 3.8Å 左右），提示其可能通过靶向 EGFR 调控吗啡耐受（图1A–D）。

在体外实验中，用100μM吗啡处理BV2细胞24小时，激活小胶质细胞模型，再以10、20、40μM厚朴酚干预，检测相关指标。结果显示，厚朴酚剂量依赖性降低Iba-1表达，减少TNF-α、IL-1β、IL-6释放，抑制ERK、P38、CREB磷酸化，而细胞因子EGF可逆转这些效应，证实EGFR是关键靶点（图1E–H）。

在动物实验中，腹腔注射吗啡诱导小鼠耐受后，每日给予不同剂量厚朴酚或阳性药对照药加巴喷丁，评估镇痛效果，并检测PAG脑区炎症和蛋白磷酸化水平。结果表明，240mg/kg厚朴酚可维持吗啡镇痛效果（MPE值升高，剂量-反应曲线右移减轻），效果与加巴喷丁无显著性差异；同时减少PAG脑区小胶质细胞激活（Iba-1降低），抑制促炎细胞因子释放，下调ERK、P38和CREB磷酸化水平，且呈剂量依赖性（图1I–N）。

图1 厚朴酚通过抑制EGFR介导的小胶质细胞激活，减弱吗啡诱导的镇痛耐受性 （原文中Figure 1）

本研究结果显示，厚朴酚通过靶向结合EGFR，抑制 PAG 区小胶质细胞中p38/ERK-CREB信号通路，减少小胶质细胞激活及促炎细胞因子释放，从而保留吗啡的镇痛效能（图2）。

图2 吗啡介导的镇痛耐受通路和厚朴酚的阻断机制

该发现不仅深入阐明了厚朴酚在药物耐受方面的药理作用，还为阿片耐受的临床管理提供了新思路；同时，EGFR有望作为辅助治疗药物靶点，通过抑制神经炎症通路，降低阿片类药物的剂量和不良反应。

本研究由南京中医药大学吕志刚教授担任第一通讯作者，该团队长期致力于阿片类药物使用障碍与中医药干预研究，已取得一系列研究成果。本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发项目、国家中医药管理局青年岐黄学者和江苏省中医药领军人才培养项目等的资助。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002910

引用这篇文章：

Lin W, Wang Y, Wang Q, et al. Magnolol mitigates morphine-induced analgesic tolerance via EGFR-mediated inhibition of microglial activation and neuroinflammatory reduction. Genes Dis. 2026;13(1): 101802.

Tags： 论文解读｜吕志刚教授团队揭示厚朴酚在吗啡镇痛耐受中的调控作用