重金属(heavy metal)是指原子量相对较高、密度是水的5倍以上的金属元素，如镉(cadmium, Cd)、钴(cobalt, Co)、汞(mercury, Hg)、铅(lead, Pb)、钨(tungsten, W)等。此外，砷(arsenic, As)等类金属也常被纳入其中，因为其在低暴露水平下亦能诱发毒性反应。

皮肤作为人体重要的免疫器官，其免疫系统包括特异性免疫和非特异性免疫，1986年，Bos等首次提出皮肤免疫系统这一概念，其中涵盖多种细胞成分和体液成分，其细胞成分主要包括淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞等。已有研究表明，儿童暴露于铅、镉、砷和汞等重金属后，可导致免疫系统功能抑制，表现为淋巴细胞总数减少，其中T淋巴细胞及其亚群的功能受损最为严重。Bishayi等研究发现，小鼠脾巨噬细胞的正常功能活动在砷和铅的联合暴露下会受到显著抑制。皮肤免疫系统的体液成分主要包括细胞因子、免疫球蛋白及补体等。位于皮肤表皮中的多种细胞，如角质形成细胞和朗格汉斯细胞，可合成和分泌细胞因子。机体的炎症反应主要由促炎和抗炎细胞因子相互协调控制，而镉暴露可通过改变细胞因子信号通路，破坏促炎与抗炎细胞因子间的平衡，从而引发机体内多个受累器官的炎症失调。

因此，深入研究皮肤疾病与重金属的关联，不仅有助于提前预警重金属对皮肤疾病的危害，同时还为皮肤疾病的预防提供了重要依据。

1.接触性皮炎与重金属 

接触性皮炎(contact dermatitis, CD)是指皮肤直接接触某些外源性物质后引发的急性或慢性炎症反应，通常发生于皮肤或黏膜的接触部位。研究数据显示，接触性皮炎在欧洲、北美、北欧、南欧以及中国的患病率分别为19.5%、20.6%、19.2%、21.0%和20.6%。

研究表明，重金属主要通过免疫反应机制影响接触性皮炎的发生，在过敏反应进程中，暴露于过敏原会促使机体产生大量的免疫球蛋白E(IgE)。部分金属(如铜)可作为半抗原，与蛋白质结合形成完整抗原，刺激免疫反应。金属离子(如铜、镍)能与蛋白质形成配位化合物，其与T细胞受体和主要组织相容性复合体(MHC)分子结合的氨基酸差异可能决定超敏反应的强度和类型。在变应性接触性皮炎中，特异性T淋巴细胞起关键作用。朗格汉斯细胞摄取、加工并运输过敏原至淋巴结，在MHC分子背景下呈递给初始T细胞，激活并形成记忆T细胞。当个体再次接触过敏原时，Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)被激活，促炎因子释放，引发皮炎症状。

而镍能够直接激活TLR4，诱发炎症反应。Alinaghi等发现，镍是接触性皮炎最常见的金属致敏物，其患病率约为 11.4%。镍引发接触性皮炎主要是通过皮肤沉积、穿透及免疫反应作用，当个体日常接触含镍材料时，镍离子从这些材料转移至皮肤上，皮肤镍沉积量主要受含镍材料类型、接触者皮肤状况、皮肤汗液量和酸度、皮肤与材料间的摩擦状态、皮肤接触时间和次数等多种因素的影响。镍主通过3种途径(跨细胞、细胞间及附属器)穿透至皮肤的角质层。镍离子穿透皮肤后，可以激活先天性的免疫反应，镍离子与树突状细胞(dendritic cells，DCs)中的TLR4受体结合，激活IKK2信号通路，进一步通过磷酸化NF-κB，启动IKK2-NF-κB级联反应。镍离子也可激活树突状细胞释放信号至局部淋巴结，并通过MHCII类分子将镍离子传递给初始T细胞。如果树突状细胞被充分激活，接触过敏原的特异性T细胞和记忆T细胞会增殖并迁移至血液和皮肤，最终导致过敏的发生。

2.特应性皮炎与重金属 

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种常见的发病机制复杂的慢性炎症性皮肤病，具有遗传倾向。全球患病率差异显著，欧美国家的全年龄人群患病率约为7.2%~24%，而我国患病率约为2.5%~12.94%。

研究表明，环境因素尤其是重金属暴露在AD发病中扮演重要角色。妊娠期妇女产前接 触低水平镉会显著增加婴儿AD患病风险，且Lee等发现，妊娠后期铅暴露与6月龄男婴AD患病风险显著相关。免疫异常是AD的重要发病机制，表现为对常见的环境或食物蛋白抗原产生IgE抗体反应，多种细胞因子也已被证明与AD显著相关，如IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-31。而砷暴露不仅与儿童血清总IgE水平呈正相关，还会导致接触者体内IL-6、IL-10等促炎因子水平升高。这提示重金属可能通过干扰免疫调节网络，促进AD的发生发展。

3.银屑病与重金属 

银屑病(psoriasis)是一种慢性炎症性皮肤病，全球患病率约为0.1%~1.5%。近40年来，我国该病患病率从0.16%大约上升至0.47%。

银屑病的发病主要与自身免疫、遗传易感性、环境因素(如饮酒、肥胖、吸烟)等因素有关。吸烟不仅是银屑病的独立危险因素，也是人体内镉蓄积的主要来源之一。Wacewicz-Muczyńska等研究发现，银屑病患者吸烟组和不吸烟组的血液镉浓度差异有统计学意义。Liaw等在美国人群中证明了血液中镉与银屑病之间存在正相关性。研究表明，锌、铜等矿物质元素可通过其抗氧化作用减轻氧化应激反应，而氧化应激可通过DNA损伤、脂质氧化、细胞蛋白降解等过程参与银屑病的病理生理过程。这一发现提示上述矿物质可能参与调控银屑病的病理生理过程。此外，氧化应激反应在慢性暴露于镉、汞和铅后会增加，Wacewicz-Muczyńska等研究发现机体总抗氧化状态与镉呈现负相关性。Hu等也发现尿液中12种重金属(包括铬和镍)与氧化应激的生物标志物之间存在显著正相关性。

4.系统性红斑狼疮与重金属 

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种典型的自身免疫性疾病。在全球范围内，SLE的平均患病率为12~39/10万，在美国和中国，SLE的患病率大约为5~20/10万和70/10万。

SLE的发病机制与免疫系统异常密切相关，其特征表现为B细胞和T细胞的过度活化。研究表明，重金属暴露可通过干扰免疫平衡参与SLE的进展，在金属诱导的免疫反应中，机体的免疫应答呈现动态变化：早期表现为Tp型免疫反应优势，随后逐渐转变为Th1型免疫反应。这种Th1/Tp免疫应答的时序性转变可能导致组织持续炎症反应，最终引发器官损伤。此外，SLE及其相关的肾脏病理损伤可由 Th1/Tp细胞因子网络失衡所介导。环境因素在SLE发病中的作用日益受到关注，其中铅暴露被认为是一个重要的环境风险因素。随着工业化进程加速，环境铅污染水平持续升高，特别是机动车尾气排放已成为人群铅暴露的主要来源。这种环境铅负荷的增加直接导致了人群血铅水平的普遍上升，可能通过免疫调节紊乱等机制参与SLE的发生发展。临床研究发现，血浆铅水平与SLE发病显著相关，当血铅浓度≥0.075mg/L时，机体患SLE的风险明显增加。

5.重金属介导皮肤免疫反应的共性与特异性机制 

皮肤免疫系统的异常激活与多种皮肤疾病的发病机制密切相关。本文研究的4种皮肤疾病—接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病和系统性红斑狼疮均涉及免疫系统的功能紊乱。环境中的重金属暴露可通过干扰T细胞、B细胞、树突状细胞等免疫细胞的功能，以及影响IgE等免疫分子的表达水平，从而参与这些疾病的发生发展过程。在不同皮肤疾病中，重金属的作用机制又略有不同：在接触性皮炎中，金属离子作为半抗原与蛋白质结合形成完全抗原，激活T细胞介导的免疫应答；特应性皮炎则主要表现为对环境或食物蛋白抗原产生IgE抗体反应；银屑病的病理过程中，重金属通过调控氧化应激反应参与疾病进展；而在SLE中，重金属可通过干扰Th1/Tp免疫平衡，进而介导包括肾脏损伤在内的多系统损害。这些发现为深入理解重金属在皮肤疾病中的作用机制提供了一定的科学依据。

6.小结与展望 

重金属暴露所致免疫毒性及其健康风险已成为环境医学领域的重要议题。本研究通过整合多组学数据，首次系统性比较分析特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎和系统性红斑狼疮4种皮肤病理的共性免疫调控网络与特异性分子靶标。基于氧化应激等共有致病机制，未来可以开发广谱抗氧化剂作为基础辅助治疗的创新策略。然而，现有研究多局限于动物模型及体外细胞实验体系，其免疫应答模式与人体内复杂的免疫调控网络存在显著差异。同时，横断面研究设计难以建立重金属暴露与疾病进展间的时序关联和剂量-效应关系。未来研究应着力构建基于多组学生物标志物的环境暴露预警体系，并整合代谢组、表观基因组和单细胞转录组数据，解析重金属暴露的免疫调控网络，以期实现重金属相关皮肤疾病的精准防治。

参考文献：

1.屈紫晴,谭洪兴,梁雄顺,徐万娜,胡绪乔,洪文旭.皮肤疾病与重金属关系的研究进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志.https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.

2.刘懿,陈尧,李小平.辅助性和调节性T淋巴细胞亚群与特应性皮炎严重程度的相关性[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(11):1220-1228.

3.Bjedov D, Bernal-Alviz J, Buelvas-Soto J A, et al. Elevated heavy metal (loid) blood  and feather concentrations in wetland birds from different trophic levels indicate exposure to environmental pollutants[J].Arch Environ Contam Toxicol, 2024, 87(2): 127-143.

4.其他文献略。

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