导读

2025年2月19日加州大学Hideho Okada、Joseph Costello团队与纪念斯隆凯特林癌症研究所Christopher A. Klebanoff合作，在《Nature》发表题为《Tumour-wide RNA Splicing Aberrations Generate Actionable Public Neoantigens》的研究论文，为低肿瘤突变负荷（TMB）及高异质性癌症患者提出突破性解决方案：通过靶向RNA剪接异常产生的广谱公共新抗原，破解免疫治疗耐药困局。  

肿瘤异质性导致的免疫逃逸是T细胞疗法在低突变癌症中失效的核心难题。传统新抗原研究聚焦于基因突变，而剪接异常产生的“基因碎片”长期被忽视。该研究首次揭示，这些“碎片”可编码跨患者共享的公共新抗原，为攻克异质性提供新范式。

基于TCGA转录组分析，结直肠癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤中高频剪接异常普遍存在，其中胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中异常肽段（如NeoARPL22、NeoAGNAS）通过HLA-I分子高效呈递，形成强免疫原性新抗原。质谱实验证实，患者T细胞可特异性识别并杀伤携带此类新抗原的肿瘤细胞。研究团队进一步构建TCR工程化T细胞，在GBM细胞共培养杀伤模型中实现肿瘤生长抑制率超70%，表明肿瘤内异常剪切生成的多肽，可被被内源性处理和呈递，进而使新抗原特异性CD8+ T细胞产生肿瘤细胞毒性。  

该研究颠覆了传统新抗原的认知框架，揭示RNA剪接错误是深埋于肿瘤中的“抗原金矿”。公共新抗原的跨癌种保守性不仅为异质性难题提供“通用钥匙”，更推动广谱免疫疗法迈向临床。未来需突破规模化T细胞递送技术、验证临床安全性，并探索剪接因子调控网络以开发协同疗法，最终引领癌症治疗迈入“精准靶向”与“普惠广谱”并行的新纪元（Nature. 2025 Mar;639(8054):463-473. doi: 10.1038/s41586-024-08552-0）。

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