胃及胃食管交界处癌（G/GEJC）是一种具有异质性和复杂性的疾病，其特征在于存在组织学和分子亚型。尽管越来越多的治疗方法改善了晚期患者的生存结局，但在符合生物标志物指导治疗条件的患者群体中，观察到的治疗获益最为显著。成纤维细胞生长因子受体2亚型IIIb（FGFR2b）是一种新兴的生物标志物，目前正处于针对G/GEJC的3期临床研究阶段，研究中使用的是新型单克隆抗体贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）。FGFR2b蛋白在胃癌中的过表达，以及其在各种致癌信号通路中的作用，使其成为精准医疗中一个极具吸引力的靶点，因此，其在G/GEJC中潜在的预后作用引起了临床关注。为此，本综述旨在探讨FGFR2b的潜在作用，总结了FGFR2b在晚期G/GEJC中的作用及机制，描述了FGFR2b蛋白过表达的适当检测方法，并结合FGFR2b蛋白过表达及其他生物标志物的出现，讨论了晚期G/GEJC精准治疗的未来考量。

• 约38%的G/GEJ癌中存在FGFR2b过表达，且其在肿瘤发生中发挥作用；

• 可通过免疫组织化学（IHC）检测FGFR2b，这使其成为潜在的精准医疗靶点；

• 靶向FGFR2b的单克隆抗体贝玛妥珠单抗正在3期FORTITUDE试验中进行评估；

• 有必要进一步研究FGFR2b在G/GEJC生物标志物领域中的作用。

研究背景

胃癌是全球第五大癌症相关死亡原因，估计每年导致66万人死亡，男性的患病率是女性的两倍。地理发病率差异显著，东亚和东欧的发病率高于西方地区。疾病的发展可能是慢性胃炎引起细胞变化的结果，其中幽门螺杆菌和胃食管反流病分别被认为是胃癌和胃食管结合部肿瘤的关键危险因素。尽管在过去几十年中，由于早期诊断和治疗，生存率有所提高，但晚期患者的预后仍然很差，远处转移性疾病的5年相对生存率因地理位置而异，约为3%-7%。

从组织病理学角度看，胃癌主要分为腺癌（95%），并根据Lauren分类（肠型或弥漫型）和世界卫生组织分类具有不同的组织学亚型。癌症基因组图谱（TCGA）研究网络确定了胃癌的四种分子亚型：染色体不稳定型（CIN）、 Epstein-Barr病毒（EBV）阳性型、基因组稳定型（GS）和微卫星不稳定型（MSI）；亚洲癌症研究组进一步将其分为四个亚组，包括微卫星不稳定型高（MSI-H）、上皮间质转化型（EMT）、上皮/肿瘤蛋白53（TP53）活跃型和上皮/TP53不活跃型；然而，除了MSI，这些分组的临床应用有限。

直到最近，由于晚期胃及胃食管交界处癌（G/GEJC）本身具有复杂和异质性的特点，其治疗进展一直面临挑战。全身化疗仍然是G/GEJC一线治疗的标准方案（SOC），但化疗方案的选择存在地区差异；然而，针对特定G/GEJC亚群的临床研究已将精准治疗纳入标准治疗方案。一般来说，G/GEJC治疗指南建议大多数患者采用氟嘧啶联合铂类化疗作为基础方案，无论其生物标志物状态如何；但可根据患者的生物标志物谱添加精准治疗。对于HER2阳性的患者，推荐曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗以及氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗；而对于HER2阴性的患者，可在化疗中加入纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。最近， Claudin 18.2（CLDN18.2）已成为一种可靶向的生物标志物，多种单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法正在临床试验中进行研究。单克隆抗体佐妥昔单抗‌（zolbetuximab）的3期评估显示，在局部晚期不可切除或转移性HER2阴性CLDN18.2阳性G/GEJC患者中，与化疗联合使用具有临床获益，最近已获得监管部门批准。

在标准化疗方案中添加精准治疗是基于对预测性标志物的阳性检测，如HER2、PD-L1、CLDN18.2和MSI-H/dMMR。尽管将这些疗法纳入标准治疗方案改善了晚期患者的生存结局，但目前治疗获益仅限于常规检测的预测性标志物呈阳性的有限患者群体：HER2（患病率20%-22%）、PD-L1（30%-60%）、MSI-H（6%-23%）和CLDN18.2（33%-38%）。

FGFR2b是一种酪氨酸激酶受体，已成为一个令人关注的可靶向生物标志物，约38%的晚期G/GEJC患者中可观察到。配体与FGFR2b的特异性结合可启动下游致癌信号通路的激活，导致细胞增殖、肿瘤生长、血管生成和转移，包括在G/GEJC组织内。FGFR2b作为一种跨膜蛋白，与FGFR2异常（融合、重排和突变）是不同的靶点，后者是已确定的胆管癌和尿路上皮癌的预测性生物标志物。在G/GEJC中，FGFR2基因扩增并不常见，仅在部分FGFR2b蛋白过表达的患者中存在；然而，并非所有FGFR2b蛋白过表达的患者都存在这种扩增。在其他癌症类型中，已观察到致癌基因过表达与可检测到的基因扩增无关，这可能是由于该基因的父系和/或母系来源等位基因的过度激活所致。这些特征共同支持FGFR2b作为G/GEJC中一个潜在的治疗靶点。

随后，人们正在研究利用免疫组织化学（IHC）检测FGFR2b蛋白过表达的预测能力，以用于人源化FGFR2b单克隆抗体贝玛妥珠单抗的靶向治疗。在基于FGFR2b生物标志物的2期随机、双盲、安慰剂对照FIGHT试验以及正在进行的3期FORTITUDE研究（NCT05052801和NCT05111626）中对贝玛妥珠单抗进行的评估，有望扩大晚期G/GEJC患者的治疗选择。随着临床研究的进展，临床医生和病理学家都越来越有兴趣进一步了解FGFR2b这一新兴生物标志物。为此，本综述总结了FGFR2b在晚期G/GEJC中的作用和疾病机制，包括其作用通路、发生率、临床病理特征和预后意义。还描述了FGFR2b蛋白过表达的适当检测方法，以及在不断发展的G/GEJC领域中精准治疗的未来考量。

FGFR2b的结构与功能

FGF/FGFR细胞内通路在调控细胞生长、增殖、分化、血管生成及存活方面发挥着重要作用。在胚胎发育过程中，该通路与形态发生相关；而在成人体内，其作用主要集中在神经系统调控、组织修复、伤口愈合及肿瘤血管生成。在FGFR家族中，4个不同的基因（FGFR1-4）会产生酪氨酸激酶受体，这些受体在与23种不同配体中的一种结合后被激活，并通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖得以稳定。配体诱导的FGFR二聚化会导致细胞内酪氨酸激酶结构域中的成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2）磷酸化，进而激活下游的丝裂原活化蛋白激酶通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路（图1A）。

图1

FGFRs由胞质域、单一跨膜域和胞外配体结合域组成，其中胞外配体结合域包含3个免疫球蛋白样结构域（D1-D3）。FGFR亚型通过FGFR2基因D3区外显子8和9的选择性剪接产生。外显子8编码D3区的C端，形成IIIb亚型（FGFR2b）；而外显子9编码则产生IIIc亚型（FGFR2c）（图1B）。不同的FGFR亚型对不同的FGF配体具有不同的结合特异性。其他FGFR及其亚型可与多种FGF配体结合，而FGFR2b仅与特定的角质形成细胞生长因子（KGF）配体亚群（FGF3、7、10、22）结合（图1C）。

FGF7的激活会导致FGFR2b降解和细胞增殖，而FGF10的激活则会促进细胞迁移和受体再循环。FGF10诱导FGFR2b上酪氨酸（Y）734的细胞内磷酸化，进而招募PI3K和SH3结构域结合蛋白4（SH3BP4），该复合物对FGFR2b的再循环和反应至关重要。因此，FGFR2b信号传导和内吞作用的异常可能与FGF10配体结合所引发的癌细胞迁移和侵袭相关。

FGFR2b与疾病的关系

FGF/FGFR信号传导失调参与多种癌症的发生和发展，其驱动因素是FGFRs的基因组变异，包括基因扩增、突变、染色体易位/融合以及受体蛋白过表达。研究表明，FGFR2信号可通过PI3K/AKT/mTOR通路下调血小板反应蛋白4，从而促进细胞增殖、侵袭、迁移和疾病进展。受体基因扩增可导致超生理水平的受体蛋白过表达，且FGFR2过表达与C端剪接变异相关，这可能会促进受体蓄积。

在胚胎发育过程中，选择性破坏FGFR2b亚型会对肺、四肢及其他器官产生致命影响，在成年人中，则会破坏肺内肺泡2型上皮细胞的稳态维持，并延缓泪腺再生。FGFR2b的失调还与发育过程中的骨骼疾病以及肿瘤细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导相关。选择性靶向FGFR2b蛋白有望在抑制癌细胞增殖的同时，将潜在不良反应（如磷酸盐失衡、疲劳、腹泻以及与FGFR家族其他成员信号传导受干扰相关的各种眼部或皮肤毒性）降至最低。FGFR2b在正常胃黏膜的上皮细胞中低水平表达，而在约38%的G/GEJC中存在过表达。FGFR2c亚型主要在间充质细胞中表达。在以FGFR2b亚型为主的FGFR耐药SNU-16胃癌细胞系中，上皮间质转化（EMT）的激活与FGFR2b表达缺失相关。有研究表明，在前列腺癌和膀胱癌中，FGFR2b表达缺失与FGFR2c表达激活相关，且可能与转移性疾病有关。还有研究认为，EMT导致的FGFR2b向FGFR2c的转换会增加对抗FGFR2b抗体的耐药风险，但还需进一步研究阐明其潜在机制。

FGFR2b在胃癌中的临床特征及预后价值

有限的证据表明，FGFR2b蛋白表达是不良预后和特定临床病理特征的标志物。但在其他情况下，尽管观察到胃癌中FGFR2b蛋白过表达与一些不良临床病理特征（如弥漫型胃癌亚型）相关，但它并非疾病特异性生存的显著独立预后因素。进一步的研究未发现其与不良结局相关，甚至有一项研究发现它与良好结局相关。

由于缺乏标准化的IHC检测方法（如使用具有不同特异性的多种抗体）、IHC评分方法存在差异（如膜染色与胞质染色）以及蛋白表达阈值不同，研究结果的解读变得复杂。此外，由于组织样本质量（如组织的存放时间、每位患者的组织样本数量）和评分方法的影响，研究人群中FGFR2b的发生率差异较大（范围为3%-38%），且既往研究中可用于分析的FGFR2b过表达者总数较少。为填补这一空白，一项迄今为止规模最大的全球性评估研究发表，该研究对来自37个国家的患者收集的3782份新鲜或近期获取（<180天）的肿瘤样本，采用经验证的检测方法进行集中检测，以评估胃癌中FGFR2b蛋白过表达的发生率。该研究中，约38%的患者存在FGFR2b蛋白过表达（任何2+/3+肿瘤细胞染色）；若以≥10%的肿瘤细胞出现2+/3+染色为阈值，其发生率约为16%。在不同地理区域以及关键的患者和样本特征中，该发生率保持一致。

既往研究表明，FGFR2蛋白高表达与不良生存的相关性仅在弥漫型胃癌中存在，且与腹膜转移相关。一项针对10项亚洲晚期胃癌患者研究的荟萃分析显示，FGFR2蛋白过表达（通过FGFR2b特异性抗体或泛FGFR2抗体检测）与肿瘤侵袭（比值比[OR]=2.63，P<0.0001）、淋巴结转移率升高（OR=1.87，P<0.0001）、疾病晚期（OR=1.78，P<0.03）、生存结局较差（风险比=1.40，P<0.00001）以及预后不良相关。类似地，Ahn等人的数据发现，FGFR2b过表达在弥漫型（77%，P=0.01）和晚期疾病（37%，P=0.006）中更为常见。相反，在一项针对中欧G/GEJC患者的研究中，除弥漫型外，FGFR2蛋白过表达与患者生存无相关性。在该研究中，肠型胃癌（62%）比弥漫型（25%）更常见。总之，有限的证据表明FGFR2b蛋白过表达可作为晚期胃癌的预后生物标志物，值得在国际队列中进一步研究。

FGFR2b生物标志物检测的临床应用

贝玛妥珠单抗是首个人类源化、去岩藻糖基化的IgG1单克隆抗体，它通过竞争性抑制FGF配体结合来阻断FGFR2b信号传导，并增强针对FGFR2b过表达胃癌细胞的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。1期和2期研究已证实，贝玛妥珠单抗在经FGFR2b筛选的G/GEJC患者中具有潜在的临床获益，目前确证性3期研究正在进行中（NCT05052801、NCT05111626）。

在一项名为FIGHT的2期随机、安慰剂对照试验中，评估了贝玛妥珠单抗联合改良的5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6）方案在晚期HER2阴性G/GEJC患者中的疗效。该研究中，根据IHC检测到的FGFR2b蛋白过表达（定义为>0%的肿瘤细胞出现2+至3+的膜染色）或通过血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序检测到的FGFR2扩增，对患者进行筛选并前瞻性入组。基线时，96%的患者存在FGFR2b过表达；然而，仅26例（17%）患者存在FGFR2基因扩增。此外，对该2期试验的事后分析显示，无论FGFR2基因是否扩增，FGFR2b蛋白过表达的患者都能从贝玛妥珠单抗治疗中获益。基于这些2期研究的结果，3期试验决定仅根据FGFR2b蛋白过表达来选择患者。

在FIGHT试验中观察到的FGFR2b蛋白过表达与基于ctDNA的FGFR2扩增水平之间的差异，也被其他使用基于组织的原位杂交（ISH）/荧光原位杂交（FISH）方法分析FGFR2扩增的研究强调。Yashiro等人报道，与使用FISH检测的FGFR2基因扩增相比，使用IHC检测（2+或3+染色）的FGFR2b过表达阳性病例更多。其他几项研究比较了使用FISH和IHC检测FGFR2扩增的结果，得出结论：由于肿瘤内异质性导致假阴性的可能性高，且Pearson相关系数低，因此不应以FISH替代IHC检测。在一项探讨FGFR2扩增与表达关系的研究中，在可评估的G/GEJC病例中，176例通过IHC检测为FGFR2过表达阳性的占61%，而140例通过FISH检测为FGFR2扩增阳性的仅占15%。同样，Ahn等人观察到，与FGFR2扩增相比，FGFR2b蛋白过表达的检出率更高，不过IHC染色强度增加似乎与通过FISH检测到的扩增水平更高相关。因此，有证据表明，评估蛋白过表达是识别适合FGFR2b靶向治疗患者的恰当方法。

对生物标志物富集亚组的评估有可能进一步确定哪些G/GEJC患者可能从抗FGFR2b治疗中获益。2期FIGHT试验还探讨了预先指定的FGFR2b过表达至少在10%肿瘤细胞中的患者亚组的试验结局。在FIGHT试验中，接受贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6治疗的患者（n=77）中59.7%以及安慰剂组患者（n=78）中66.7%存在≥10%肿瘤细胞的FGFR2b过表达。经过至少2年的随访，与安慰剂联合mFOLFOX6方案相比，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6方案显示出具有临床意义的获益，在FGFR2b≥10%的亚组中，无进展生存期和总生存期的改善更为显著（图2）。在FGFR2b≥10%的亚组中，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6组的总生存期（24.7个月）是安慰剂联合mFOLFOX6组（11.1个月）的两倍多。总体而言，迄今为止的临床研究结果支持FGFR2b蛋白过表达作为预测HER2阴性G/GEJC患者对抗FGFR2b疗法（贝玛妥珠单抗）应答的重要生物标志物。

图2

FGFR2b的IHC检测方法

在针对G/GEJC的FIGHT试验及正在进行的FORTITUDE临床试验中，通过VENTANA FGFR2b（FPR2-D）RxDx检测法（仅供研究使用，由美国亚利桑那州图森市罗氏诊断解决方案公司提供）进行的IHC检测是筛选FGFR2b阳性患者的依据。该检测采用小鼠单克隆抗体（FPR2-D克隆），通过与胞外域结合来检测FGFR2b蛋白。IHC检测在福尔马林固定、石蜡包埋的G/GEJC肿瘤组织上进行，染色模式为部分或完全膜染色。FPR2-D抗体在检测FGFR2b表达时表现出高灵敏度和特异性，能够区分FGFR2b与其他亚型，FGFR2b的表达水平根据染色强度分为0至3+（图3）。研究用VENTANA FGFR2b（FPR2-D）RxDx检测法与高特异性抗体FPR2-D相结合，并配合既定的染色方案，或许能为筛选适合贝玛妥珠单抗治疗的患者提供一种标准化方法。

图3

未来展望

随着G/GEJC中具有临床意义的生物标志物不断增多，全面的生物标志物分析为评估治疗方案提供了宝贵见解，也为进一步研究胃癌中FGFR2b与其他生物标志物的重叠情况创造了机会。一项针对176例日本胃癌患者（其中16例为胃食管结合部癌）的研究显示，FGFR2与HER2的过表达状态之间无关联，约三分之一的HER2阳性病例同时为FGFR2阳性，反之亦然。然而，该研究使用的抗体可同时靶向FGFR2的IIIb和IIIc亚型，其IHC染色和评分方法与其他2期和3期临床试验中使用的方法不同。一项IHC分析显示，在胃癌肿瘤样本中，FGFR2b阳性（染色强度≥2）与PD-L1表达阳性（>1%）存在重叠，60%的FGFR2b阳性患者同时也是PD-L1阳性。日本一项使用经验证的Ventana FGFR2b（FPR2-D克隆）检测法的研究报道，在晚期或转移性HER2阴性G/GEJC肿瘤样本中，FGFR2b蛋白表达（任何2+/3+染色）与PD-L1综合阳性评分≥5的重叠率为16%，与CLDN18.2在≥75%肿瘤细胞中表达的重叠率为36%。在同一研究中，约40%的FGFR2b阳性肿瘤不表达其他目前可用于治疗的生物标志物。需要在更大样本量中进一步研究，以评估FGFR2b蛋白过表达与其他可用于治疗的生物标志物的重叠情况。

尽管肿瘤内异质性在G/GEJC生物标志物中较为常见，但迄今为止关于FGFR2b异质性的数据仍较为有限。一项研究发现，在配对的转移灶中，FGFR2b过表达的比例显著高于原发肿瘤（75% vs 47%）。另一项研究在评估原发肿瘤的多个区域时发现，56%的病例存在肿瘤内异质性。从小的肿瘤区域获取的活检标本可能无法代表整个异质性肿瘤，因此从不同区域采集多个样本可能更能反映患者的FGFR2b蛋白过表达状态。在临床实践中，建议对G/GEJC肿瘤进行约6至8次肿瘤活检，这样做的好处是能更准确地描述整个肿瘤的生物标志物表达情况，可能降低假阴性筛选率。既往针对HER2、PD-L1和CLDN18生物标志物的IHC研究表明，需要评估多个活检样本才能进行准确评估。了解FGFR2b的异质性以及在通过IHC分析蛋白过表达时所需的适当组织量，是至关重要的。

总体而言，现有证据支持FGFR2b蛋白过表达作为抗FGFR2b抗体贝玛妥珠单抗的具有临床意义的生物标志物。实际上，研究结果表明，与全体人群相比，FGFR2b蛋白过表达≥10%的生物标志物富集亚组患者可能获得更大的临床获益。这些发现与ToGA试验中观察到的结果相似，在该试验中，HER2过表达水平较高的亚组患者从曲妥珠单抗联合化疗中获得了更大的益处。在评估程序性死亡受体-1抑制剂纳武利尤单抗以及靶向CLDN18.2的抗体佐妥昔单抗‌联合化疗的研究中，也报道了生物标志物富集（PD-L1综合阳性评分≥5或CLDN18.2在≥75%肿瘤细胞中表达）带来的临床获益。这些研究共同强化了一个观点，即IHC生物标志物的蛋白表达水平越高，越有可能预测出更好的疗效。正在进行的以FGFR2b为生物标志物筛选患者的临床研究包括3期FORTITUDE-101试验（评估mFOLFOX6联合贝玛妥珠单抗或安慰剂）和1b/3期FORTITUDE-102试验（评估mFOLFOX6联合贝玛妥珠单抗±抗程序性死亡-1抗体纳武利尤单抗），这两项试验均针对既往未接受治疗的晚期G/GEJC患者（分别为NCT05052801和NCT05111626）。

尽管贝玛妥珠单抗是目前唯一进入后期临床开发阶段的靶向FGFR2b的研究性治疗药物，但靶向FGFR2b的抗体-药物偶联物（ADCs）的首次人体研究最近已启动，包括BG-C137（NCT06625593）和ALK201（NCT06656390）。随着新辅助治疗和后线治疗场景中对单克隆抗体（如BEMARA研究中后线使用的贝玛妥珠单抗，NCT06680622）以及其他治疗方式（如BG-C137和ALK201）的研究，针对一线治疗以外场景中FGFR2b靶向治疗的研究兴趣正在增长。

在G/GEJC中识别新的生物标志物有望改进诊断评估，实现对患者群体的有效分层，并优化基于精准医疗的治疗策略。未来的诊断评估可能会考虑对重要的G/GEJC生物标志物进行预先反射检测，以便及时做出治疗决策，最终改善患者结局。在临床实践中，缩短获取生物标志物检测结果所需的周转时间并从而及时开始治疗至关重要。尽管IHC检测的周转时间相对较短，但在诊断时将所有新兴生物标志物的panel检测整合到现有工作流程中，可能有助于进一步加快识别可能从一线靶向治疗中获得临床获益的患者。随着新的靶向治疗方法的批准和指南的不断发展，多学科肿瘤委员会和其他正式场所可以帮助培训生物标志物检测策略。

FGFR2b与多种参与肿瘤细胞增殖的细胞通路相关，迄今为止有限的证据表明，通过IHC检测到的FGFR2b蛋白过表达可能在G/GEJC中具有预后作用。由于FGFR2b在相当比例的晚期G/GEJC患者中存在过表达，因此进一步了解与FGFR2b蛋白过表达相关的临床病理特征，以及这一新兴生物标志物在G/GEJC中潜在的预测和预后意义，是当前研究和临床关注的领域。

“FGFR2b蛋白表达”检测项目，基于免疫组化（IHC）平台，可指导胃及胃食管交界肿瘤患者贝玛妥珠单抗等靶向FGFR2b治疗，样本要求5张防脱白片，报告周期为5个自然日。

参考文献：

Smyth, Elizabeth C et al. “FGFR2b protein overexpression: An emerging biomarker in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma.” Cancer treatment reviews vol. 139 (2025): 102971. doi:10.1016/j.ctrv.2025.102971

Tags： 解析FGFR2b蛋白过表达：胃及胃食管交界处腺癌预后评估与靶向治疗的新兴生物标志物