血管是维系组织存活的“生命通道”，在为机体各类组织精准输送氧气与营养物质的生理过程中扮演着不可替代的核心角色。维持正常的血管数量和完整性需要通过内皮细胞的自我复制持续产生新的内皮细胞。虽然已知不同组织的内皮细胞在分子特征和再生能力上存在异质性，但同一器官或组织内内皮细胞之间的增殖异质性程度在很大程度上仍未被探索，这一问题的解决将深化我们对健康和疾病状态下血管调节的理解。

2025年8月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究组联合浙江大学附属儿童医院舒强教授团队在国际学术期刊Circulation Research在线发表了题为“Spatio-Temporal Proliferative Heterogeneity of Intra-Organ Endothelial Cells”的最新研究成果。研究团队通过创新的研究方法，系统性地揭示了心脏、肝脏和肺中内皮细胞在稳态及损伤状态下的增殖异质性规律，阐明了MAPK信号通路在调控这一空间特异性增殖中的关键作用，为器官特异性血管再生治疗提供了理论基础和潜在靶点。 

为探究内皮细胞的增殖异质性，研究团队开发了内皮细胞特异性增殖追踪系统(EC-ProTracer)。该系统将内皮细胞特异性的Cdh5-DreER小鼠与基于Ki67的ProTracer系统结合，通过Tamoxifen诱导，实现了对增殖内皮细胞的永久标记。同时，研究团队结合RNA测序、空间转录组学和单细胞RNA测序等多组学分析方法，深入挖掘这种异质性背后的分子机制。此外，研究团队通过在动物体内给予MAPK抑制剂，对该通路在调控内皮细胞增殖中的功能开展了系统性评估。另一方面，利用横向主动脉缩窄(TAC)、心肌梗死(MI)、部分肝切除术(PHx)和肺切除术(PNX)等损伤模型，研究团队探讨了应激诱导的内皮细胞增殖情况。

研究结果显示，内皮细胞增殖存在显著的器官内异质性。在稳态心脏中，心脏室间隔上部、左心室内侧壁和心尖区域的内皮细胞增殖显著高于其他区域。在TAC诱导的损伤下，心脏内皮细胞的增殖异质性仍然存在，而在急性缺血性损伤(MI)后，内皮细胞增殖主要局限于严重损伤区域。多组学分析表明，高增殖区域的内皮细胞富集了与细胞周期、血管生成和MAPK等信号通路相关的基因，存在一个分子特征相似的高增殖内皮亚群，在生理和病理刺激下均会被激活。 

在肝脏中，肝血窦内皮细胞(LSECs)的增殖呈现出小叶内的空间异质性。在稳态下，E-CAD ± 1区域的LSECs表现出明显的增殖优势。多组学分析证实，E-CAD ± 1 LSECs是一个在转录和功能上具有独特性的内皮亚群，富集了血管生成、炎症和增殖相关通路的基因，在肝脏血管稳态和再生中发挥关键作用。在PHx损伤后，肝脏内皮细胞的增殖异质性仍然存在，E-CAD ± 1 LSECs在损伤早期就表现出强烈的增殖反应，在血管再生中占主导地位。 

在肺中，稳态下肺内皮细胞的增殖呈现出亚群异质性。PLVAP⁺的gCap比CAR4⁺的aCap更新更活跃，随着时间推移，PLVAP⁺内皮细胞的增殖不断增加，而CAR4⁺内皮细胞增殖变化不明显。单细胞RNA测序分析显示，gCap细胞富集了与增殖、血管生成相关的通路基因。在PNX损伤后，这种亚群特异性的增殖模式仍然存在，PLVAP⁺内皮细胞仍是增殖的主要群体。 

进一步研究发现，MAPK信号通路在调节内皮细胞增殖异质性中发挥关键作用。体内MAPK抑制剂(U0126)处理实验表明，MAPK信号的抑制显著降低了心脏高增殖区域、肝脏E-CAD ± 1区域以及肺PLVAP⁺内皮细胞的增殖，削弱了它们的增殖优势，证实了MAPK信号通路对器官内空间异质性的内皮细胞增殖具有重要调节作用。 

综上，这项研究揭示了心脏、肝脏和肺中内皮细胞存在区域和亚群特异性的增殖模式，这些模式由不同的基因表达程序驱动。研究结果突出了微血管内皮细胞的空间和功能多样性，为开发器官特异性血管再生策略提供了重要框架。未来的研究将进一步阐明这种异质性的分子驱动因素以及内皮细胞与其微环境之间的相互作用，为血管修复开辟新的途径。

不同器官内内皮细胞在稳态和损伤状态下的增殖图谱

该项工作在周斌研究员和舒强教授的指导下，由分子细胞科学卓越创新中心博士后韩茂莹、浙江大学附属儿童医院博士生刘智聪、上海科技大学博士生刘磊和中国科学院杭州高等研究院博士后康志鑫等共同完成。感谢英国牛津大学Nicola Smart教授、浙江大学医学院附属儿童医院儿童心血管外科李学坤教授等对本研究的大力支持。感谢分子细胞科学卓越创新中心动物平台和细胞分析技术平台对本研究的大力支持。感谢国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技计划、中国科学院青年科学基金项目、上海市基础研究试点计划、上海市科技重大专项、中科院-裘槎联合实验室资助计划、新基石科学基金和赛诺菲奖学金项目的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326748

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