在老年患者手术麻醉中，术后谵妄和认知障碍已成为困扰临床医生的难题。作为经典的NMDA受体拮抗剂，『氯胺酮』及其“升级版”『艾司氯胺酮』近年来被寄予厚望，但其对术后认知的影响却始终充满争议：40%的研究支持其保护作用，60%的研究却显示无效甚至有害。这把“双刃剑”究竟该如何使用？

争议之源：氯胺酮的神经保护与神经毒性之争

01 氯胺酮神经保护的生物学基础

氯胺酮的神经保护作用源于其多重机制：

①抑制神经炎症风暴：艾司氯胺酮可阻断小胶质细胞M1极化，降低TNF-α、IL-6等促炎因子释放，减轻海马区炎症损伤。在术前存在睡眠障碍的老年大鼠模型中，艾司氯胺酮成功逆转了手术引发的海马突触可塑性损伤，认知功能显著改善。

②增强神经营养支持：上调脑源性神经营养因子（BDNF）等表达，通过激活BDNF-TrkB信号通路，促进神经元存活与突触重塑。

③维持脑氧平衡：临床研究显示，接受0.2 mg/kg艾司氯胺酮的老年脊柱手术患者，其局部脑氧饱和度（rSO2）显著高于对照组，术后早期POCD发生率从30%降至6.7%。

02 神经毒性的潜在风险

有动物实验研究表明：重复注射小剂量氯胺酮（10 mg/kg/d）的切口痛大鼠，术后1周和3周的空间学习记忆能力均受损。电镜下可见海马神经元线粒体肿胀、粗面内质网扩张等超微结构损伤。这种毒性可能与长期NMDA受体阻断导致的突触可塑性破坏相关。

临床证据：谁可能受益？谁可能受害？

01 积极信号：特定人群的认知保护

①老年乳腺癌患者：术中使用0.25 mg/kg艾司氯胺酮单次推注配合0.125 mg/kg/h维持，可使术后认知恢复延迟（DNR）发生率从27.6%降至4.1%，同时术后3天恢复质量评分（QoR-15）显著提升。

②心脏手术患者：体外循环期间使用氯胺酮，可能通过抑制全身炎症反应和氧化应激，减轻脑组织损伤。

③机制关联：艾司氯胺酮组患者术后24小时外周血TREM1（促炎受体）水平显著低于对照组，提示其通过抑制神经炎症通路发挥作用。

02 无效或负面结果：不可忽视的“另一面”

一项纳入58项临床试验、覆盖6830例患者的范围综述显示：35项研究（60%）报告氯胺酮未产生认知改善，仅23项（40%）显示术后认知障碍发生率或持续时间降低，尤其值得注意的是：仅在术后早期（如24-72小时）评估认知功能的研究更易得出阴性结果。

关键影响因素：剂量、时间和分子构型

01 剂量依赖效应

多项研究显示低剂量（0.2 - 0.5 mg/kg）艾司氯胺酮具有认知保护作用，

≥0.5 mg/kg氯胺酮可能诱发精神症状（幻觉、梦境异常），干扰认知评估。在动物模型中长期重复使用可见海马神经元损伤。

02 时间窗效应

认知评估时机直接影响结果可靠性：

术后7天：是POCD诊断的关键时间点，此时评估更可能观察到氯胺酮的长期效应。

术后24小时：易受麻醉残留、疼痛应激等因素干扰，假阴性风险高。

03 分子构型差异

艾司氯胺酮（右旋氯胺酮）临床效果较好，主要表现为：

效力翻倍：NMDA受体结合力为氯胺酮的2倍，0.25 mg艾司氯胺酮 ≈ 0.5 mg氯胺酮

安全性提升：精神不良反应发生率显著低于消旋氯胺酮

临床实践建议：精准用药四步法

基于现有证据，安全使用氯胺酮类药物的策略

01 患者筛选

推荐人群：老年（>65岁）、体外循环手术、术前存在轻度认知障碍（MCI）者。

慎用人群：精神分裂症病史、未控制的高血压、颅内压升高患者。

02 剂量与给药方法

艾司氯胺酮：诱导期单次静注0.25 mg/kg，维持期0.125 mg/kg/h。

氯胺酮：单次剂量不超过 0.5 mg/kg，避免重复给药。

03 监测要点

术中：监测脑氧饱和度（目标：rSO2下降幅度<基础值20%）。

术后：采用MoCA或MMSE量表，于术后第7天系统评估认知功能。

04 联合用药优化

阿片节约策略：艾司氯胺酮可减少30%术中舒芬太尼用量。

抗炎协同：联合右美托咪啶或地塞米松，强化抗炎效果。

未来方向：破解争议之

人群异质性：多数试验未区分手术类型（心脏/非心脏）和术前认知基线。

评估工具不统一：81%的研究使用CAM量表衍生版评估谵妄，62%使用MMSE评估认知障碍，影响结果比较。

机制研究不足：氯胺酮对α5-GABAA受体、HCN通道等靶点的调节作用仍需深入。

未来高质量研究需关注

1：针对特定手术人群（如体外循环心脏手术）的RCT。

2：标准化认知评估流程（推荐术后7天+30天双时间点）。

3：探索生物标志物指导的个体化用药（如TREM1/2、神经丝轻链蛋白）。
结 语

氯胺酮类药物的围术期认知保护之路，犹如在迷雾中寻找平衡点。艾司氯胺酮的低剂量应用，为高危患者提供了降低POCD风险的新选择，但其潜在的神经毒性警示我们：精准用药方能扬长避短。随着大型前瞻性研究如ENLIGHTEN计划的推进，这把“双面剑”终将出鞘无悔。

参考文献

1：Brenna CTA, He XW, Liu D, Kaustov L, Choi S, Orser BA. Effects of ketamine on postoperative cognition: a scoping review. Br J Anaesth. 2025 Jul 7:S0007-0912(25)00349-6. doi: 10.1016/j.bja.2025.05.035. Epub ahead of print. PMID: 40628582.

2：孙丽,尹卫红,经俊,等.亚麻醉剂量艾司氯胺酮对老年脊柱手术病人术后早期认知功能障碍的影响[J].实用老年医学,2024,38(10):1039-1043.

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