硬脊膜穿破后头痛（PDPH）是产科椎管内麻醉的常见并发症，发生率约为0.5%[1]。尽管硬膜外自体血补丁（EBP）仍是最有效的治疗方法，但人们仍在探索创伤更小的替代疗法。促肾上腺皮质激素（ACTH）类似物（如替可克肽）也常被用于PDPH的治疗，其目的是在等待EBP或PDPH缓解的同时，减少创伤或降低头痛强度[2]。截至目前，尚未有相关研究来评估早期应用ACTH类似物对已明确诊断的产后PDPH的治疗效果，在临床实践中，这一治疗方法尚缺乏足够的循证医学证据支持。

近期法国的研究团队发表于《British Journal of Anaesthesia》的一项双盲随机对照临床研究[3]，探讨了ACTH类似物替可克肽对于接受椎管内阻滞且产后确诊PDPH产妇的治疗效果和安全性。

方法

本研究为法国两家大型三级妇幼医院组织实施的一项随机、双盲、安慰剂对照的平行试验。接受椎管内镇痛或麻醉（无论是否有直接证据显示发生意外硬膜穿破情况）的产妇均接受PDPH筛查，确诊为PDPH的产妇参与本研究。对于符合纳入条件的产妇，将依据随机原则分配治疗方案，即单次静脉注射1mg替可克肽（以100ml生理盐水稀释，总容量104ml）或者单纯注射104ml生理盐水作为对照。

主要研究终点是15天随访期内的EBP发生率。次要研究终点包括：接受EBP的时间、头痛持续时间、15天随访期间平均头痛强度（采用11分数字评分量表）、活动受限程度（自评0-100%量表评分）、住院时长（LOS）以及每位产妇接受EBP次数。研究团队将在受试者入选当日、给药或安慰剂后2至6小时内、干预后第1日、第2日、第3日、以及第13至17日之间的某天系统采集相关结局数据。同时，在整个研究进程中将持续监测并详细记录所有不良事件的发生情况。

两家医院均遵循统一的硬膜外血补丁（EBP）及疼痛管理方案。机构镇痛处方方案保持不变，包括疼痛强度指导下的对乙酰氨基酚、布洛芬、奈福泮和曲马多。在研究实施阶段，明确禁止采用其他干预手段（如蝶腭神经阻滞术、枕大神经阻滞术、咖啡因、加巴喷丁、阿米替林及静脉水化疗法）来处置PDPH相关症状。

结果

研究纳入2016年10月10日至2022年11月21日椎管内麻醉后诊断为PDPH产妇47例，2人拒绝接受随访。研究过程中，1例产妇签署同意书后拒绝给药被排除，见图1。

 图1：纳排流程图

对随机入组的44例产妇（达到预设目标样本量的50%）开展了中期分析，并同步进行了条件功效评估。所有入组产妇均严格遵循研究方案，分别接受相应治疗或安慰剂干预。值得注意的是，在干预后第13至17日之间的随访中，有3例产妇出现失访情况。两组产妇除中位年龄差异有统计学意义外，其余各项特征相似，见表1。

表1：产妇特征及两组间比较

在15天的随访期间，39例产妇（89%）接受了EBP，其中安慰剂组18例（86%），治疗组21例（91%），组间差异无统计学意义（P=0.6575）。中期分析发现治疗组EBP需求增加了5%，与降低30%的预期结果相反。条件效能为0.28%，预测效能为0.35%，表明检测到显著治疗效果的可能性很低。达到无效边界的概率为99.3%，而因疗效显著提前终止试验的概率仅为0.2%。基于上述结果，由于试验极不可能证实疗效，研究因无效而停止。经独立数据安全监查委员会专家评审（2023年6月8日），该研究最终因无效性宣告终止。各组间接受EBP的时间、给药次数及其他次要结局指标均无显著差异（表2）。但治疗组产妇的住院时长较对照组延长1天，且差异具有统计学意义（P=0.0486）。

 表2：两组产妇15天随访期间的次要结局

Kaplane-Meier分析显示，随访期间累积EBP发生率未见显著差异（图2）。替可克肽给药过程中未观察到不良反应。

 

图2：两组硬膜外自体血补丁的累积发生率

结论

这项前瞻性双盲安慰剂对照的研究未能验证单次静脉注射替可克肽在降低硬膜外自体血补丁（EBP）需求或改善产后硬脊膜穿破后头痛（PDPH）产妇临床转归方面的有效性——包括头痛严重程度、持续时间及躯体活动功能等指标均未显示显著获益。基于上述研究结果，目前不推荐将ACTH类似物作为PDPH治疗的选择。

产麻新谭·点评

PDPH确切的病理机制与发病原理至今尚未明晰。当前学界广泛认可两种主流假说：其一为硬膜破损致使脑脊液渗漏，进而诱发脑静脉及静脉丛的急性扩张；其二则是患者处于直立位时，因重力作用导致脑组织下垂，从而对脑膜和颅神经形成牵拉或压迫。ACTH由垂体前叶分泌，主要功能在于刺激肾上腺皮质并参与盐皮质激素的合成调控。关于ACTH类似物缓解PDPH的潜在作用机制呈现多元化特征，涵盖抗炎效应、利尿功能，以及对μ-阿片受体与脑内β-内啡肽系统的调节作用。理论上，这些机制可能通过扩充脑脊液容积、抑制脑膜炎症反应及优化阿片-内啡肽轴功能等途径实现治疗效果，之前的研究主要关注于ACTH类似物对PDPH的预防作用，然而不同的研究结果并不一致。本研究探讨了ACTH类似物替可克肽对明确诊断的产后PDPH的治疗作用，结果发现单次使用ACTH类似物并未带来任何改善，其效果不足以缓解产后PDPH的严重临床症状。

值得注意的是，研究中仅有约三分之一的PDPH病例与硬膜外导管置入过程中明确记录的意外硬膜穿破相关。然而，鉴于70%的产妇仅接受单纯的硬膜外麻醉或镇痛操作，提示临床实践中有大量意外硬膜穿破未被及时发现和准确识别病例。

此外，采用脊髓穿刺针（25G Whitacre）实施硬膜穿刺后出现的PDPH，或潜在未被发现的硬脊膜穿破，可能源于相对较小的硬膜或蛛网膜裂隙。理论上讲，这类微小裂隙可能对保守治疗或药物治疗效果更好。若该假设成立，将进一步验证该研究结论的可靠性，即在硬膜缺损程度较轻、理论上更适于非侵入性治疗的情况下，替可克肽依然未能展现出显著疗效。

该研究治疗组未能在头痛严重程度、持续时间或体力活动受限情况等次要终点指标上显示出任何益处。值得注意的是，中期分析显示治疗组产妇的平均住院时间较对照组延长了1天（需强调此结果属于探索性分析，因未采用Bonferroni校正法进行多重比较调整）。进一步核查发现，两组接受干预的时间基本同步，且症状严重程度的差异并不足以合理解释出院前额外滞留的24小时时长。此外，亦未观察到替可克肽相关不良反应与延迟出院存在因果关系。

此项研究存在若干局限性：根据文献报道的1%发病率[4]，在长达6年的研究周期内，两家妇产医院预计于48,000至50,400例分娩病例中可筛查出约500例潜在产后PDPH产妇，然而实际招募人数远低于预期，主要归因于产妇对产后干预研究的高拒参与率。这种普遍的拒绝现象不仅挫伤了医护人员的积极性，更可能引入选择偏倚——即自愿入组的产妇群体无法全面代表整体PDPH产妇，后者可能表现出更低的研究参与意愿、较差的治疗依从性、不同的疼痛感知阈值或其他未测量的特征差异。不过，此类偏差对最终得出的阴性结论影响甚微。由于中期分析后提前终止试验且未能达成预设样本量[5]，本研究可能存在疗效评估不足的问题（存在显著低估风险），同时中期结果亦可能受到负偏倚的影响[6]。此外，研究设计侧重于临床疗效的整体评估，未深入探究个体间对替可克肽反应的异质性，而这些差异可能关联到ACTH介导的激素反应与治疗效果间的复杂关系。在给药方案方面，本研究仅沿用当前临床常规的单次给药模式，尚未系统评价其他给药频次、剂量调整或联合治疗策略的潜在价值。

尽管存在这些局限，该研究仍优势显著：采用严谨的设计，聚焦于评估单剂量ACTH类似物对已确诊PDPH产妇的治疗效果，而非侧重于预防作用——这一研究视角与既往研究的不同。

ACTH类似物治疗产后PDPH的阴性结果能登顶BJA，核心在于该研究设计科学、严谨，以及其终结临床争议的价值及对未来研究的启发，这不仅是科研伦理的体现，更是医学进步的理性基石。每一份“无效”的证据，都在为临床实践扫清歧路，让资源真正聚焦于有效方案。

参考文献

[1] Guglielminotti J, Landau R, Li G. Major neurologic complications associated with postdural puncture headache　in obstetrics: a rospective cohort study. Anesth Analg 2019; 129(5): 1328-1336.

[2] Schyns-van den Berg AMJV, Gupta A. Postdural puncture headache: revisited. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2023; 37(2): 171-187.

[3] Dziadzko M, Bouvet L, Steer N, et al. No effect of tetracosactide for treatment of postdural puncture headaches in parturient women: a double-blind randomised controlled clinical trial.Br J Anaesth. 2025;135(1):148-154.

[4] Makito K, Matsui H, Fushimi K, Yasunaga H. Incidences and risk factors for post-dural puncture headache after neuraxial anaesthesia: a national inpatient database study in Japan. Anaesth Intensive Care 2020; 48（5）: 381-388.

[5] Walter SD, Han H, Guyatt GH, et al.A systematic survey of randomised trials that stopped early for reasons of futility. BMC Med Res Methodol. 2020; 20 (1): 10.

[6].Ciolino, JD, Kaizer, AM, Bonner, LB. Guidance on interim analysis methods in clinical trials. J Clin Transl Sci. 2023; 7 (1): e124.

Tags： 【产麻新谭】ACTH类似物能有效治疗产妇硬膜穿破后头痛吗？