结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，全球癌症统计数据显示，2022年全球新发癌症 1996 万例，结直肠癌仍是发病率居前三的恶性肿瘤。国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测发布了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，新发结直肠癌病例数位居第二，达 52 万例（男性 31 万例，女性 21 万例），死亡病例为 24 万例。结直肠癌治疗已迈入精准化、个体化时代，分子标志物检测作为精准治疗的基石，在结直肠癌临床诊疗中发挥着日益重要的作用。

针对分子检测在结直肠癌患者精准诊疗中的价值，小编整理了几个问题：1.关于结直肠癌ctDNA MRD检测，指南如何推荐？2.早期dMMR/MSI-H型直肠癌患者为什么推荐新辅助免疫治疗？3.近期针对转移性结直肠癌KRAS基因突变的靶向药物有哪些进展？4.结直肠癌指南推荐检测RET基因融合，有什么意义？5.结直肠癌POLE和POLD1基因为啥越来越受关注？

绘真：1.关于结直肠癌ctDNA MRD检测，指南如何推荐？

李玉意教授：

微小残留病灶（MRD）是通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA），能实时反映体内微小残留病灶的状态。在结肠癌领域，多项研究显示，I-IV期结肠癌术后ctDNA MRD阳性患者复发风险较高。基于术后ctDNA的MRD阴性检测结果，可减少II期结肠癌患者不必要的辅助化疗，且不影响患者 2 年无复发生存率，不过这仍需更多的前瞻性临床研究数据支撑。

目前，基于杂交捕获的二代测序方法是ctDNA MRD的主流检测方法，检测策略主要有两种，一种是Tumor-informed（肿瘤先验分析）；另一种是Tumor-agnostic/naïve（肿瘤未知分析）。研究表明基于肿瘤突变的（tumor-informed）MRD检测，准确率、灵敏度及特异性相对更高。

2025 CSCO结直肠癌指南更新了关于ctDNA MRD的技术选择建议，倾向性推荐采用肿瘤组织全外显子（WES）检测的tumor-informed个性化ctDNA突变检测技术。在指南“结肠癌的随访”III级推荐中也增加ctDNA MRD检测。此外，《结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》也给出推荐意见：对于I-III期（结直肠癌）根治术后患者，可考虑行ctDNA MRD检测，用于监测预后、提示复发风险，还可能对II期结肠癌患者术后辅助化疗起到指导作用。

绘真：2.早期dMMR/MSI-H型直肠癌患者为什么推荐新辅助免疫治疗？

李玉意教授：

在结直肠癌中，约 15%-20% 的II/III期患者属于dMMR/MSI-H型肿瘤（错配修复缺陷/微卫星高度不稳定）。这类肿瘤具有高突变负荷和大量肿瘤新抗原的特点，对免疫治疗比较敏感，而对传统放化疗反应不佳。随着一系列研究成果的发布，新辅助免疫治疗在直肠癌治疗中的有效性得到充分证实。PD-1抑制剂在dMMR肠癌新辅助治疗CR率高达 75-100%。例如一项关于dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗的II期研究结果显示，采用新辅助PD-1单抗免疫治疗不仅耐受性良好，更能使 75% 的患者达到临床完全缓解。2025 版《CSCO结直肠癌诊疗指南》更新：对于dMMR/MSI-H型患者，尤其是存在保留肛门括约肌困难或肿瘤分期比较晚（T4b）、无法实现R0切除的情况，建议先进行新辅助免疫治疗，再通过多学科团队（MDT）评估手术时机及方案。目前新辅助免疫治疗首选PD-1单抗，患者也可参考参与相关临床研究。

绘真：3.近期针对转移性结直肠癌KRAS基因突变的靶向药物有哪些进展？

李玉意教授：

KRAS突变不仅是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素，还会导致常规治疗手段效果大打折扣。西方人群中大约 3%-4% 的结直肠癌患者存在KRAS G12C突变，我国这一比例约为 2%-3%。近年来，KRAS G12C抑制剂的问世，为转移性结直肠癌（mCRC）患者点亮了新的希望。2024 年 6 月 21 日，美国FDA批准口服小分子KRAS G12C共价抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib）联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性CRC患者；2025 年 1 月 16 日，FDA再次批准索托雷塞（sotorasib）联合帕尼单抗（panitumumab），用于治疗先前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变型mCRC成人患者，这两种用药组合均已获得NCCN指南推荐。我国 2025 年CSCO指南更新中，着重提及了国产KRAS G12C抑制剂的研究进展。其中，氟泽雷塞在 2023 年 5 月被CDE纳入突破性治疗品种，适用于至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者；格索雷塞也于 2024 年 6 月被CDE纳入突破性治疗药物程序，联合西妥昔单抗，用于二线标准治疗失败且无法手术切除的局部晚期或转移性KRAS（G12C）突变阳性结直肠癌患者。

绘真：4.结直肠癌指南推荐检测RET基因融合，有什么意义？

李玉意教授：

结直肠癌RET基因融合发生率不到 1%。2022 年，美国FDA加速批准塞普替尼（selpercatinib）用于治疗RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者，这一批准是基于LIBRETTO-001研究的数据。在这项研究中，其中有 10 名转移性结直肠癌患者接受塞普替尼治疗后，客观缓解率为 20%，基于此 2022 版的结肠癌和直肠癌NCCN指南首次为RET融合阳性患者推荐了塞普替尼。在我国，2025 版的《结直肠癌分子病理检测临床实践指南》和《CSCO结直肠癌诊疗指南》均建议：对于经过标准治疗后病情仍进展的转移性结直肠癌患者，可进行RET融合等基因检测，以判断是否适合接受相应的靶向治疗。RET基因融合虽然罕见，但在特定人群中出现频率相对更高，例如右半结肠癌、RAS/BRAF野生型且微卫星不稳定性高（MSI-H）的转移性结直肠癌患者。另外携带RET基因融合的患者预后往往较差，总生存期明显短于不携带该变异的患者。

绘真：5.结直肠癌POLE和POLD1基因为啥越来越受关注？

李玉意教授：

POLE/POLD1基因的核酸外切酶功能区发生致病性变异（PVs）时，往往表现出极高的肿瘤突变负荷（TMB），通常TMB >100 Muts/Mb，为免疫治疗提供了潜在靶点。体细胞POLE致病性变异的发生概率大约 2%-8%，且该变异主要见于MSS/pMMR表型的患者；与之相比，体细胞POLD1致病性变异较为罕见。POLE/POLD1基因突变可作为除dMMR/MSI-H之外，预测泛癌种免疫治疗生存获益的新指标。而且，携带POLE和POLD1突变的II-III期结直肠癌患者，往往有更好的预后。在《2025CSCO结直肠癌诊疗指南》在姑息治疗组三线方案中，针对MSS或MSI-L/pMMR患者，若其携带POLE/POLD1致病突变，无论RAS和BRAF状态如何，均在III级推荐中增加PD-1抑制剂（±CTLA-4抑制剂）。常见的致病突变位点可参考权威机构网站或数据库，例如oncoKB数据库中记录的POLE的P286R、V411L以及POLD1的D402N、L474P等多个位点。除此之外，科研人员也陆续报道了一些罕见位点，这不断丰富着我们对该基因突变谱的认知。

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