东亚人群中仍有相当一部分与肺癌相关的遗传元件尚未确定，这凸显了开展大规模全基因组研究的必要性，尤其是在非编码调控方面。

2025年8月9日，浙江大学吴息凤和中国科学院吴逵共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Non-coding genetic elements of lung cancer identified using whole genome sequencing in 13,722 Chinese”的研究论文。该研究基于全基因组测序 (WGS) 对 13,722 名中国个体进行了全基因组扫描，以识别与肺癌相关的调控元件。

作者通过对现有东亚研究进行荟萃分析，验证了常见变异位点。整合了 297 名中国个体肺组织的基因组转录组参考序列，作者联结了变异与肺癌的关联，并重点关注了包括 TP63 和 DCBLD1 在内的基因。通过实施 STAAR 流程进行罕见变异的聚合分析，作者在非编码调控背景下识别并复制了包括 PARPBP、PLA2G4C 和 RITA1 在内的新基因。采用基于深度学习的方法，揭示了肺癌相关基因的潜在上游调控因子，例如 TP53、MYC、ZEB1 和 NFKB1。这些发现为肺癌病因的非编码调控提供了重要见解，为干预提供了额外的潜在目标。

肺癌是中国乃至全球最常见的癌症，也是主要的死亡原因，严重威胁着人口健康。种系变异在肺癌的发生发展中起着重要作用，其遗传率估计为18%。大规模全基因组关联研究（GWAS）取得了实质性进展，发现了40多个肺癌相关位点。

然而，一方面，这些关联背后的分子机制尚无定论。鉴于大多数与性状相关的变异位于非编码区域，基因表达调控被认为是填补遗传变异与复杂性状之间知识空白的重要途径之一。基因型-组织表达（GTEx）项目为祖先为欧洲人和非洲人的基因组和转录组数据提供了丰富的多组学参考面板，而亚洲人群中类似规模的多组学参考面板数据却十分有限。事实证明，全面的多组学因果元素图谱是揭示变异型肺癌关联“缺失生物学”的理想且必要的工具。

另一方面，全基因组范围内显著的常见变异只能解释肺癌狭义遗传力中有限的一部分，而很大一部分“缺失遗传力”尚无法解释。新兴证据表明，罕见变异可能在大多数复杂性状中发挥着至关重要的作用。目前，通过基于芯片和全外显子组测序 (WES) 的研究，仅发现了数量有限的单核苷酸变异 (SNV)。基于全基因组测序 (WGS) 的扫描可以捕获所有变异，但主要关注点往往集中在假定的功能丧失 (pLoF) 变异上。位于非编码区（覆盖基因组 97% 以上的区域）的罕见变异的作用在很大程度上仍未被探索。因此，大规模的基于 WGS 的研究对于探索罕见变异元素对肺癌的影响至关重要，尤其是在中国人群中。

为了应对上述挑战，作者对13,722名中国个体进行了一项广泛的全基因组测序（WGS）研究，重点关注非编码调控。作者验证了几种常见的变异-性状关联，并通过整合基因组和转录组参考组以及297个正常肺组织样本，进一步将其投射到转录本水平。作者利用STAAR流程，进行了基于稀有变异的基因中心分析和固定/动态滑动窗口分析，以识别肺癌的潜在易感基因。此外，作者还实施了基于深度学习的计算机精细定位方法，以识别可复制的肺癌相关元件和潜在的上游调控因子。

图1 研究概述（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62459-6

Tags： Nat Commun：浙江大学吴息凤等合作利用全基因组测序鉴定了13722名中国人的肺癌非编码遗传元素