炎症性肠病（包括结肠炎和克罗恩病）的发病率不断上升，对全球医疗保健构成了严峻挑战。目前，α1,2-岩藻糖基化增强策略的研发显示出其作为结肠炎治疗方式的巨大潜力，因为它可以促进肠道稳态。尽管某些益生菌通过增强肠道α1,2-岩藻糖基化来缓解结肠炎，但益生菌衍生代谢物调节这一过程的分子机制仍不清楚。

2025年8月7日，江南大学陆文伟独立通讯在Advanced Science 在线发表题为“Akkermansia muciniphila-Derived N-Acetylspermidine Modulates the Localization of Intestinal α1,2-Fucosylated Proteins to Maintain Gut Homeostasis”的研究论文。该研究发现，益生菌嗜黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）能够增强肠道α1,2-岩藻糖基化，这是其发挥结肠炎缓解作用的关键因素。

具体而言，A. muciniphila衍生的N-乙酰亚精胺可上调α1,2-岩藻糖基化，从而增强肠道屏障完整性并抑制炎症，而抑制α1,2-岩藻糖基化则可逆转这一效应。从机制上讲，N-乙酰亚精胺通过抑制PIM1上调HDAC2，导致TP73位点染色质可及性降低，进而增加α1,2-岩藻糖基化相关基因C1GALT1C1的表达。此外，N-乙酰亚精胺诱导的α1,2-岩藻糖基化增强促进了ZO-1和ZO-2的膜定位，同时抑制了C3的分泌，这两者都有助于缓解结肠炎。总之，该研究结果阐明了A. muciniphila及其代谢物N-乙酰亚精胺如何调节肠道α1,2-岩藻糖基化以维持肠道稳态，并凸显了它们在开发结肠炎生物疗法方面的治疗潜力。

炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是一种慢性复发性炎症性疾病，其特征是黏膜炎症和糖基化模式失调。由于其发病率不断上升，IBD 正成为一项全球性的健康挑战。IBD 的发病机制涉及遗传易感性、肠道菌群失调和异常免疫反应等复杂的相互作用，所有这些都受到各种糖蛋白的影响。肠上皮糖基化对于维持肠道上皮和菌群之间的平衡相互作用至关重要。最近的研究强调了上皮糖基化在结肠炎发生和进展中的不同作用。例如，FUT8 催化的 α1,6-岩藻糖基化通过改变分泌黏蛋白的数量和质量来加剧 UC。相反，FUT2介导的α1,2-岩藻糖基化可增强肠道屏障，缓解结肠炎。然而，上皮细胞α1,2-岩藻糖基化蛋白调控这些过程的潜在机制仍不清楚。

无菌小鼠表现出肠道α1,2-岩藻糖基化缺陷，可通过常规菌群或多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的定植来修复。这些发现表明，肠道菌群或其衍生信号在诱导宿主α1,2-岩藻糖基化以减轻肠道损伤方面发挥着关键作用。例如，肠道分节丝状菌通过刺激3型先天淋巴细胞（ILC3s）产生IL-22来促进肠道α1,2-岩藻糖基化，从而保护肠道免受鼠伤寒沙门氏菌感染。类似地，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）能够恢复细菌缺失小鼠的α1,2-岩藻糖基化，从而促进葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的黏膜损伤的恢复。新兴证据表明，微生物衍生的代谢物能够诱导宿主的表观遗传修饰，影响蛋白质的表达和翻译后修饰。值得注意的是，缺乏利用 L-岩藻糖能力的多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）菌株无法诱导肠道 α1,2-岩藻糖基化，这强调了微生物岩藻糖代谢与宿主糖基化之间的联系。然而，益生菌衍生代谢物调控肠道 α1,2-岩藻糖基化的分子机制仍不清楚。

除了5-氨基水杨酸盐等传统药物外，益生菌等生物疗法在结肠炎治疗中的应用也日益广泛。在益生菌中，黏液定植共生菌（Akkermansia muciniphila）因其通过Amuc_1100、胞外囊泡和短链脂肪酸等活性成分发挥抗炎作用，已成为一种颇具前景的益生菌候选物。与能够利用岩藻糖的B. thetaiotaomicron菌株诱导肠道α1,2-岩藻糖基化类似，A. muciniphila也代谢岩藻糖。因此，该研究推测A. muciniphila可能调节肠道岩藻糖基化，从而发挥其对结肠炎的保护作用。

该研究评估了四种A. muciniphila菌株诱导肠道岩藻糖基化的能力及其与改善结肠炎效果的相关性。结果表明，A. muciniphila通过增强肠道α1,2-岩藻糖基化来缓解结肠炎。研究进一步鉴定了其衍生物N-乙酰亚精胺是通过HDAC2-C1GALT1C1轴上调α1,2-岩藻糖基化的关键分子。增强的α1,2-岩藻糖基化促进了肠道屏障关键成分ZO-1和ZO-2的膜定位，同时抑制了与炎症相关的因子C3的分泌。总之，这些发现阐明了 A. muciniphila 通过上调上皮 α1,2-岩藻糖基化来维持肠道稳态的机制，并强调了 A. muciniphila 及其衍生物 N-乙酰亚精胺作为开发结肠炎生物疗法的有希望的候选物的潜力。

图1 嗜黏蛋白阿克曼菌诱导的肠道α1,2-岩藻糖基化可缓解结肠炎（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506576

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