异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是孕早期孕产妇死亡的主要原因之一，由于其症状如下腹痛和阴道出血等与多种疾病的临床表现相似，因此易于误诊。目前，超声成像和人绒毛膜促性腺激素β亚基的定量测量是诊断EP的主要方法，但仍然存在假阳性和假阴性的风险。因此，研究者正在探索新的生物标志物和诊断技术以提高诊断的准确性。代谢组学作为系统生物学的一部分，通过分析生物样品中的小分子来识别疾病生物标志物，为疾病的早期干预和机制研究提供支持。尽管代谢组学在不孕症、产科和妇科疾病的生物标志物鉴定中显示出潜力，但目前尚无临床上可用的EP诊断生物标志物。本文分别从免疫组学、乳酸、激素和氨基酸四个代谢组学指标进行综述，以期为EP的诊断提供思路。

异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）破裂是孕早期孕产妇死亡的主要原因，其发生率为9%~14%，占所有妊娠相关死亡的5%~10%。患有EP的女性可能有下腹痛和阴道出血等非特异性症状，容易与阑尾炎、泌尿系结石、早期妊娠丢失或创伤等疾病的临床表现混淆，从而被误诊。目前EP的诊断主要基于临床表现、人绒毛膜促性腺激素β亚基（β-HCG）的定量测定和超声成像监测。然而，现有的诊断测试出现假阳性或假阴性结果的概率较高，单次测量β-HCG并不能区分正常部位活体妊娠（live normally sited pregnancies，LNSP）和不良结局妊娠。因此，新的诊断方法也在不断被探索。研究表明，EP可能与高氧化应激有关，特别是疑似早期EP患者，氧化应激的存在以及连续β-HCG监测可能有助于诊断。然而这些方法仍然缺乏足够的临床证据。结合目前实验研究，生物标志物和子宫内膜取样技术可能有助于EP更有效的诊断，有望成为新的或更具体的EP筛查方法，进一步降低孕产妇死亡率。

一、代谢组学检测的定义与优势

代谢组学是系统生物学中一个很有前途的“组学”领域，它可以对生物样品（如细胞、组织和生物流体）中的小分子（包括脂质、氨基酸、肽、核酸、有机酸、维生素、硫醇和碳水化合物）进行综合分析，不仅能精准识别疾病特异性生物标志物，还能深入阐明与病理过程相关的代谢通路。目前代谢组学已被证明是评估诊断效果的有效方法，被广泛报道应用于鉴定与不孕症、产科和妇科疾病相关的生物标志物。尽管在不断研究探索，但目前还没有临床上可用的EP早期诊断的生物标志物。为最大限度地降低EP发病率和患者死亡率以及降低医疗保健成本，不少研究提出了各种生物标志物，期望可以提高EP诊断的准确性，例如血清孕酮水平、激活素-AB和妊娠相关血浆蛋白A，但这些探索目前仍处于研究阶段，尚未形成明确的诊断线索，需要进一步的实验探究以验证其实际效能。

二、与EP诊断相关的代谢组学检测指标

1.免疫组学：

EP中存在一些特定的免疫反应特征，通过识别这些特征，有助于提高诊断的准确性。Li等提出，血清孕酮、β-HCG、CA125和CD3+T细胞百分比的联合检测可以作为EP早期诊断的可靠指标。自然杀伤T细胞（natural killer T cell，NKT）是NK细胞的一个独特亚群，在妊娠期间维持妊娠和免疫系统调节方面至关重要。研究发现NKT绝对计数的升高将导致EP概率降低，对EP有保护作用。有研究首次使用全身免疫炎症指数（systemic immunity-inflammation index，SII）和滋养层细胞浸润阶段预测输卵管EP破裂的风险。研究结果显示SII评分与输卵管侵犯程度高度相关，可以作为预测壶腹部EP破裂的额外标志。在使用甲氨蝶呤对EP患者进行治疗时，血细胞计数衍生的炎症标志物在预测治疗成功率时具有重要作用。低中性粒细胞/淋巴细胞比值和SII预示甲氨蝶呤治疗的成功，其可用于改进仅依靠连续测量β-HCG水平指导甲氨蝶呤治疗的决策（治疗成功指标：关键时间窗β-HCG下降＞15%，后续每周监测直至正常），可以预测输卵管EP患者对甲氨蝶呤的成功反应。

有研究针对唾液中的蛋白质组，在唾液样本中发现谷胱甘肽-S-转移酶omega-1（GSTO1）对EP破裂具有特异性关联，此外还有101种蛋白质与EP破裂具有相关性；进一步分析显示，先天免疫系统、中性粒细胞脱颗粒、血管壁细胞表面相互作用和FCERI介导的NF-κB激活是EP破裂期间唾液蛋白的主要关联通路，在这4个通路相关的生理生化过程中，唾液蛋白表达差异显著，具有检测价值。

免疫组学检测指标通过揭示EP中的免疫反应特征，为EP早期诊断提供了一种可能的信息获取思路。这些指标若经过进一步的研究验证，未来或许有助于识别EP，还可能揭示疾病发生的潜在机制，从而为临床诊断和治疗提供指导。

2.核酸检测与基因组预测：

核酸检测和基因组学在EP的诊断中逐渐展现出其潜在的重要价值，是一种很有前景的诊断思路。有研究对100位妇女进行了病例对照研究，结果显示与宫内妊娠妇女组相比，EP妇女组microRNA323-3p表达显著升高、microRNA517a及microRNA519d平均表达量显著降低 ，猜测血清microRNA323-3p、microRNA517a和microRNA519d可能是EP患者诊断和随访的有用生物标志物。

基因组学可以帮助识别与EP发生风险增加相关的遗传标记。通过分析患者的基因组，可以预测个体发展EP的风险，从而进行早期干预，并提供个性化治疗方案。在一项全基因组关联研究（GWAS）Meta分析的文章中，分别在1号染色体和10号染色体上确定了两个全基因组重要基因座可能与EP相关，突出MUC1（mucin1）是最可能受影响的基因。

由此，核酸检测和基因组学在EP的诊断和治疗中发挥着重要作用，有助于提高诊断的准确性、优化治疗方案、并可能改善患者的预后。

3.激素影响：

代谢组学通过分析血浆中的特定生物标志物，为EP的诊断提供了一种新的思路。这些生物标志物有助于区分正常妊娠和EP，以及评估妊娠结局。

有研究创建了一个可识别复合生物标志物的预测模型，通过测量血浆中β-HCG和孕酮浓度，可以进行诊断性测试以确认LNSP，从而排除影响孕产妇发病率和包含EP在内的可能危及生命结局的妊娠。该研究发现，与流产、不明位置妊娠和输卵管EP的不良结局相比，LNSP组血浆β-HCG和孕酮浓度显著升高。然而，另有研究指出，β-HCG、β-HCG比值（48 h β-HCG值/0 h β-HCG值）和孕酮的临界水平在临床上用于排除妊娠早期的存活率是不安全的，尽管β-HCG比值和孕激素的性能略好（在各种比率低于定义水平时，可使用β-HCG比值的临界水平指导医疗或手术干预的需求），但以这种方式使用的单个β-HCG非常不可靠。在一项病例对照研究中，CA125、β-HCG和孕激素的组合在EP的早期诊断中具有92.8%的敏感性和90.9%的特异性。因此，β-HCG在EP中的诊断特异性需要更多临床实验数据进行确认，同时血清CA125水平也可成为EP早期诊断的标志物。

在一项针对早期妊娠评估的病例对照研究中，研究人员运用伪发现高通量技术(pseudodiscovery high through-put technique)来识别与妊娠位置和活力相关的新型生物标志物，研究发现：对于妊娠位置的判断，有18个标志物具有高度预测性，其中有3个标志物在EP中表达量较非EP中的表达量更高，分别是促甲状腺激素亚基β、碳酸酐酶3和DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）盒多肽58（DDX58）；同时，还发现lutropin亚基β和serpinB8这两个标志物对妊娠存活率具有预测价值。另有研究发现，血清表皮生长因子(EGF)水平与妊娠结局和并发症发生率呈负相关，并可能影响EP的类型、妊娠结局和并发症的发生率。

最新的研究运用多重预测模型评估了24种生物标志物是否可以改善正常和异常早期妊娠的诊断，在病例对照研究中显示出有希望的生物标志物绒毛膜促性腺激素α、妊娠相关血浆蛋白-A和PSG3可用于预测妊娠活力，可溶性fms样酪氨酸激酶-1、组织因子途径抑制剂2和PSG3可用于预测妊娠位置，而且在模型中增加临床因素有助于诊断特异性的提高。未来的研究也需要探索更多生物标志物，并结合现有指标以提高诊断的敏感性和特异性。

4.氨基酸和血清学分子标志物：

氨基酸作为代谢组学中的检测指标，在EP的诊断中也显示出其重要性。有研究显示，与正常宫内妊娠相比，EP患者血浆样本中苏氨酸水平会降低，猜测这可能与宫内妊娠期间赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢增加有关。然而，也有报道发现妊娠早期复发性流产患者血浆中苏氨酸水平升高。因此需要进一步的研究来验证这些假设。

近年来，血液中相关成分的检测也已经成为EP早期诊断的研究方向。研究发现，血清血管内皮生长因子可能是区分宫内妊娠和输卵管妊娠的标志物。此外，使用数据非依赖性采集蛋白质组学，在宫内妊娠和EP组之间选择血清中的差异蛋白，发现GSTO1、ECM-1和β-HCG在EP组和宫内妊娠组间表现出显著差异，可做为EP早期诊断的血清学分子标志物。另有研究表明，EP可能与高氧化应激的存在有关，特别是在疑似早期EP患者中，氧化应激的存在以及连续的β-HCG随访可能有助于诊断。由于妊娠期糖尿病患病率增加，曾有合理推测缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin，IMA）可用作宫内低氧环境和氧化应激的标志物，这两者都会显著阻碍妊娠早期生理滋养层的发育。近年来，有研究在比较EP和健康妊娠以及早期妊娠丢失病例的IMA值时发现，三组之间的血清IMA浓度并无显著差异，因此不建议IMA在临床上用于妊娠早期并发症的诊断和随访。

氨基酸水平的变化有可能成为EP诊断的潜在生物标志物。通过测量血清中的氨基酸浓度，结合生化标志物和临床变量，可以开发出预测算法，以提高对妊娠结局的预测准确性。新兴起的血清学分子标志物也同样具有很大的研究潜力。

三、总结

目前的研究正努力寻找可以准确诊断EP的生物标志物，以期未来能够减少做出准确诊断所需的随访次数，从而减少患者诊断的延误、发病率和死亡率。同时，若相关科研取得突破，将代谢组学应用于临床并提高EP的早期诊断率，可能会有更多药物治疗替代手术治疗，这将进一步减少患者的痛苦和损伤。但这一切都建立在进一步深入研究和验证的基础上，目前代谢组学对EP的诊断仍是一种具有潜力的“思路”。

文章来源：兰艾霖，高嘉伟，赵亮，等.代谢组学对异位妊娠的潜在诊断价值[J].生殖医学杂志，2025,34(7):994-998.

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