本文患者为一位 80 岁女性，婴儿期因意外吞食烧碱导致食管狭窄，曾接受内镜球囊扩张术治疗，此次因吞咽困难就诊。上消化道内镜检查显示一个 10 cm长、高度白色、隆起的病变，呈羽毛状外观。该病变被确定为吞咽困难的病因，并通过内镜黏膜下剥离术完整切除。组织病理学检查显示，复层鳞状上皮表面有厚厚的角质层，其下方为明显的颗粒层，部分区域可见核异型性。病变被诊断为高分化鳞状细胞癌，pT1a-LPM（病理分期：黏膜内癌-累及黏膜肌层），起源于表皮样化生。基因检测显示TP53突变，以及MYC、FGFR1、7号染色体和20q染色体的扩增。本病例提示，食管狭窄慢性刺激引起的表皮样化生可能因扩张术而加重。

背 景

表皮样化生（EM）是一种罕见的病理状态，指食管正常的非角化鳞状上皮转变为角化的皮肤样上皮。这种情况可由食管黏膜的慢性刺激或损伤引起，例如慢性胃食管反流病、腐蚀性损伤、慢性炎症或维生素缺乏。EM涉及食管黏膜的病理改变，组织学特征为鳞状上皮表面有厚厚的角质层，类似皮肤的表皮。在食管EM（EEM）的内镜表现中，角化上皮呈现白色、鳞屑状或蓬松的角质层，似乎附着于食管黏膜。此外，已有报道称EEM是食管癌的潜在癌前病变。本文报告一例伴EM的浅表性食管鳞状细胞癌（ESCC），其表现出独特的形态学特征。

病 例

患者女，80 岁，临床诊断为食管鳞状细胞癌（ESCC）。她幼年（1岁时）有意外吞食烧碱史。患者无饮酒或吸烟史。2012 年 8 月，患者主诉吞咽困难就诊于外院。食管胃十二指肠镜（EGD）检查显示，距门齿 20 cm处存在食管狭窄，狭窄周围可见白色扁平隆起性病变。未见提示反流性食管炎的征象。因此，患者被转诊至日本广岛大学医院胃肠病学系，以对食管狭窄进行全面检查和治疗。在行EGD检查时，狭窄处阻碍了直径约 1 cm的常规内镜通过（图1）。2013 年 4 月对狭窄处进行了 13 次内镜球囊扩张术（EBD）。吞咽困难症状改善后，扩张术被认为完成，患者进入随访监测。2013 年 11 月，患者被诊断为舌癌，病理结果显示为上皮异型增生原位癌，并接受了金-198（¹⁹⁸Au）颗粒的近距离放疗。

▲图1 8年前的内窥镜图像

2018 年 7 月，患者再次出现吞咽困难，遂复查食管胃十二指肠镜（EGD）。检查显示，距上切牙 25–30 厘米处可见一个四分之三环周的白色隆起性病变，口腔侧为扁平隆起，肛侧隆起更高，病变区域管腔狭窄（图2）。白色隆起处碘染色不着色。恶性肿瘤被列为鉴别诊断；然而，活检标本的组织病理学检查显示，表层上皮的基底层呈再生性改变，表层角化过度，未见恶性证据。随后进行了 3 次内镜球囊扩张术（EBD），但未能缓解食管狭窄，经会诊后决定对患者进行随访监测。

▲图2 患者再次出现吞咽困难，接受内镜治疗前2年内镜检查发现食管狭窄

2023 年 6 月，在一次筛查性食管胃十二指肠镜（EGD）检查中，该病变的活检组织显示非典型上皮，患者再次被转诊至日本广岛大学医院胃肠病学系。同月，EGD检查显示距门齿 21–30 cm处为全周性白色角化上皮，伴深沟纹；距门齿 25 cm处可见扁平隆起性白色附着物；距门齿 28-30 cm处管腔狭窄，常规直径内镜无法通过（图3）。换用细径内镜观察肛侧。组织病理学显示上皮呈显著乳头状，表层有角化过度和钙化变性。活检结果未见恶性证据；但该病变被认为是吞咽困难的原因，因此通过内镜黏膜下剥离术（ESD）将其整块切除（图4a–c）。ESD术后，为预防食管再狭窄，分别在治疗后即刻、治疗后第 1 天和治疗后 7 天，向溃疡基底注射 400 mg曲安奈德，共 3 次。此外，口服泼尼松龙 30 mg/天，持续 1 周，随后每周减量 5 mg，共 6 周。尽管如此，2023 年 11 月患者仍出现吞咽困难，吞咽困难评分为 2 级，EGD检查证实存在狭窄。因此，为缓解狭窄，自 2023 年 11 月起共进行了 21 次内镜球囊扩张术（EBD）。最终，狭窄于 2024 年 6 月得到解决。

▲图3 内镜黏膜下剥离术中病变的内镜表现

▲图4 内镜黏膜下剥离术 (ESD) 标本的宏观和病理学发现

内镜黏膜下剥离术（ESD）标本的病理结果显示，病变为环周性、白色表浅隆起性肿瘤，复层鳞状上皮内可见少量非典型肿瘤细胞呈外生性乳头状生长，肿瘤表面角质层和颗粒层增厚，且各层分界清晰。部分层次可见分层现象（图4d–f）。该病变的免疫组织化学检测显示p53阳性，定位于中分化成分的肿瘤区域（图4g）。病理诊断为鳞状细胞癌（pT1a-LPM，Ly0，v0，HM0，VM0）及伴食管表皮样化生（EEM）的食管鳞状细胞癌（ESCC）。为探究病变的病因，进行了肿瘤多基因panel检测。将该病变ESD标本高隆起区域的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）标本切成 10 µm厚的肿瘤组织切片并提取DNA。利用病变组织和血细胞DNA进行检测。肿瘤包含点突变，如PTPRD S1461*、TP53 I255del和KDM6A R1279*。此外，还发现拷贝数变异，例如7号染色体扩增（包括RAC1、ETV2、EGFR、MET和BRAF基因）、20号染色体长臂（20q）扩增（包括BCL2L1和AURKA基因），以及FGFR1和MYC基因扩增（表1）。

▲表1 本文病例的致病性突变和变异

讨 论

本文报告一例浅表性食管鳞状细胞癌（ESCC）病例，该病例表现为环周性、白色隆起性病变，由厚角化层形成。癌症基因组分析显示，该病变存在TP53基因突变以及7号和20q染色体、MYC和FGFR1基因扩增等病理改变。

Ezoe等人总结了食管表皮样化生（EEM）的内镜特征，包括四项典型表现：①与周围组织界限清晰；②轻度隆起的白色扁平隆起；③病变表面呈毛糙或近乎平坦状；④卢戈氏碘染色呈淡染或不着色。了解这些特征后，EEM的诊断相对容易。食管隆起性肿瘤包括乳头状瘤、角化棘皮瘤和糖原性棘皮症，这些肿瘤通常碘染色阳性，因此易于与碘染色阴性的EEM鉴别。然而，在隆起型食管癌中，伴有角化不良的白色病变与EEM的鉴别较为困难。其中，食管疣状癌的鉴别尤为重要。食管疣状癌的典型内镜表现为向食管腔内突出的外生性菜花状肿块，表面常呈白色或灰白色，质地呈疣状或乳头状，基底宽且边界清晰。Murawaki等人指出，EEM呈半透明白色，表面鳞屑状、扁平，而隆起型食管癌常呈不透明白色，表面不规则起伏。Yamanouchi等人认为，疣状癌具有外生性、增生性、白色、疣状或菜花状的典型内镜表现，这有助于与EEM鉴别。

本例患者病变与周围组织界限清晰，卢戈氏碘染色呈淡染或不着色，但同时伴有高度隆起、表面粗糙不规则的病变，因此仅凭内镜表现难以与疣状癌鉴别。然而，即使在隆起更明显的区域，病变仍表现出EEM的特征，如白色扁平隆起区和粗糙表面。EEM的病理特征为复层鳞状上皮表面有厚角化层，其下方颗粒层界限分明。相比之下，在鳞状细胞癌中，食管疣状癌表现为高分化乳头状生长，具有强烈的角化倾向，特征为存在轻度非典型性的压迫性引流浸润。

本例患者独特形态的形成可能有多种原因。肿瘤共存可能是一个潜在原因，但既往报道未发现这种特定形态，提示癌症共存导致形态改变的可能性较低。EEM的发病因素尚不清楚，但大量吸烟、过量饮酒和胃食管反流病已被确定为危险因素。在本例中，幼年意外吞食烧碱导致的慢性炎症被认为是EEM发生的可能原因。此外，在因食管狭窄开始EBD治疗后观察到EEM加重，因此EBD对食管黏膜的刺激可能促进了其增殖。EBD是一种通过故意损伤食管黏膜来扩张食管的手术，会引起持续的机械刺激和慢性炎症，这可能促进EEM的生长。

除食管鳞状细胞癌（ESCC）中常见的TP53和KDM6A基因突变外，还发现了被认为是ESCC不良预后因素的PTPRD基因突变和FGFR1基因扩增。因此，从癌症基因组学角度而言，该病例呈现出预后极差的基因组图谱，这与病理分级不符。此外，本例还观察到MYC基因、7号染色体和20q染色体的扩增。在之前的研究中，研究人员报道浅表性ESCC的主要突变包括TP53和NOTCH1基因突变、CDKN2A缺失以及CCND1扩增。在浅表性ESCC的基因组图谱中未观察到MYC基因、7号染色体和20q染色体的扩增。MYC基因有助于调节细胞周期并决定增殖速率。Endo等人报道，伴表皮化的食管鳞状上皮内瘤变的基因组图谱显示出ESCC中常见的改变，例如TP53错义突变、PIK3CA拷贝数增加以及CDKN2A拷贝数丢失。因此，提示本例中FGFR1和MYC基因、7号和20q染色体的扩增等特征性基因变异可能与其独特的形态学改变有关。

据研究人员所知，尚无文献报道过与本例类似的高度隆起性病变的食管表皮样化生（EEM）病例。此外，这是首次对合并食管癌的EEM病例进行基因组分析的报道。尽管内镜球囊扩张术（EBD）被广泛用于治疗伴吞咽困难的食管狭窄，但如本例所示，在伴EEM的食管狭窄中，需认识到EBD的机械刺激可能导致EEM发生的潜在风险。此外，多种基因变异可能参与肿瘤向食管腔内生长的过程，这提示需要进一步研究EEM发生和发展的相关因素。

参考文献：

Mizuno, J., Urabe, Y., Nakahara, H. et al. A case of esophageal squamous cell carcinoma with epidermization showing a unique morphology. Clin J Gastroenterol 18, 23–28 (2025). https://doi.org/10.1007/s12328-024-02042-6

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