鼻咽癌（NPC）是一种与EB病毒密切相关的恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境（TME）中三级淋巴结构（TLS）的存在与免疫治疗响应密切相关。然而，TLS形成的驱动因素及其功能机制尚不明确。本研究通过整合空间转录组学、单细胞测序和免疫组织化学技术，揭示了干扰素响应性高内皮微静脉（IFN-HEV）在TLS形成中的关键作用，并开发了一种基于IFN-HEV特征的预测模型（CTRscore），用于评估免疫检查点阻断（ICB）治疗的疗效。

研究团队首先利用GeoMx数字空间分析技术对9例NPC和3例慢性鼻咽炎（CN）组织的TLS区域进行了空间转录组分析。结果显示，NPC TLS中干扰素信号通路显著激活，且富含趋化因子CXCL9、STAT1等基因。通过细胞类型反卷积分析发现，NPC TLS中T细胞、树突状细胞和毛细血管样内皮细胞（CapEC）浸润增加，而CN TLS则以静息状态的生发中心B细胞为主。进一步结合泛癌单细胞血管内皮细胞图谱，研究者鉴定出一个肿瘤特异性的CapEC亚群——IFN-HEV，其特征是高表达CXCL9、CXCL10等干扰素诱导基因，并表现出静脉内皮标志物ACKR1和选择素（SELE/SELP）的共表达。单细胞轨迹分析表明，IFN-HEV是静脉内皮细胞向动脉或尖端/茎样内皮细胞分化的分支点，其转录特征与肿瘤TLS高度相关。

图1：NPC和CN组织中TLS的异质性

为了验证IFN-HEV的功能，研究团队通过流式细胞术和多重免疫组化证实，CXCL9+ IFN-HEV特异性地定位于肿瘤TLS的B细胞区边缘，且与CXCR3+CD4+ T细胞的招募密切相关。体外实验显示，干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）协同诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）高表达CXCL9，同时抑制血管生成过程。此外，通过分析免疫治疗响应者的单细胞数据，发现IFN-HEV在响应者中显著富集，而非响应者则以过渡型CapEC为主。这些结果提示，IFN-HEV通过分泌CXCL9促进TLS活化，并可能增强免疫治疗的效果。

图2：通过泛癌血管内皮细胞图谱鉴定IFN-HEV

基于上述发现，研究者构建了一个包含TLS密度、IFN-HEV数量、CXCR3+CD4+ T细胞密度及两者空间距离的预测评分系统（CTRscore）。在30例NPC患者的训练队列中，CTRscore对ICB治疗响应的预测准确率（AUC=0.82）显著优于传统指标。随后，三个独立验证队列（共83例患者）进一步证实了CTRscore的稳健性，其中响应者中CTRscore高的比例达77.8%-81.25%，而非响应者中CTRscore低的比例为75%-90%。生存分析显示，高CTRscore患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著延长，且IFN-HEV特征可作为独立的预后因素。

图3：肿瘤TLS中IFN-HEV的转录组和空间特征

本研究首次系统阐明了IFN-HEV在鼻咽癌TLS中的分子特征和功能机制，揭示了其通过CXCL9-CXCR3轴招募CD4+ T细胞促进免疫激活的作用。CTRscore模型的建立为临床个体化免疫治疗提供了可靠的预测工具，具有重要的转化价值。未来需在更多癌种中验证IFN-HEV的普适性，并探索靶向调控IFN-HEV以增强免疫治疗疗效的策略。

原始出处： 

Liu, S.-X., et al. (2025). Interferon-responsive HEVs drive tumor tertiary lymphoid structure formation and predict immunotherapy response in nasopharyngeal carcinoma. Cell Reports Medicine, 6, 102200.

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