慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种髓系肿瘤，其特征包括外周血中单核细胞计数持续增加，并伴有造血细胞的发育异常、异常增殖、染色体异常以及体细胞突变；超过95%的CMML患者存在体细胞突变。CMML需要与其他骨髓性肿瘤和反应性单核细胞增多症区鉴别诊断。CMML的临床表现各异，但最常见的表现为造血功能不足或骨髓增殖的体征和症状。目前有可靠的工具可用于评估CMML患者的预后，例如CMML特异性预后评分系统（分子版）。然而，针对CMML患者的治疗选择仍然不足，且通常不如其他髓系肿瘤的治疗有效，目前唯一可能治愈CMML的方法是异基因干细胞移植。

《British Journal of Haematology》近日发表综述，阐述了CMML病理生理学的关键知识，并对诊断、预后评估以及治疗选择进行概述。现整理全文供参考，部分图表来自其他文献。

概述

CMML是一组相对罕见的克隆性骨髓疾病，具有异质性。发病率低于1例/10万人/年，但由于人口老龄化的人口统计学效应，其发病率在不断上升。由于流行病学研究大多将CMML记录为骨髓增生异常综合征，因此没有确切的流行病学数据，导致关于其确切发病率和患病率存在不确定性。当Williams等人在本杂志上发表了第一项设计良好的CMML流行病学研究时，对这一问题进行了深入的讨论。如果考虑到CMML可能由一种意义不明的克隆性单核细胞增多症发展而来，评估这种髓系恶性肿瘤的发病率就变得更加困难了。

CMML的发展是由造血干细胞中的体细胞突变驱动的，这些突变可以改变DNA甲基化（TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2）、RNA剪接（SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2）、组蛋白修饰（ASXL1、EZH2）、细胞信号传导（NRAS、KRAS、CBL、NF1、PTPN11、JAK2）以及转录因子（RUNX1、SETBP1、GATA2）。NPM1和FLT3很少发生突变，但可能预示着疾病会迅速进展为急性髓系白血病（AML）。大约95%的CMML患者携带一种或多种体细胞突变；TET2突变出现在约60%的患者中（研究显示多个TET2突变预示良好预后），SRSF2突变为50%，ASXL1突变为40%，其他基因的突变率则低于15%。多种突变基因同时存在也较为常见，这与随着年龄增长体细胞突变的积累以及克隆性演变相一致。具有表观遗传功能的基因通常较早受到影响，随后是参与RNA剪接的基因，再后来是参与信号传导通路的基因。与RAS通路改变相关的CMML突变与骨髓增殖和转化为急性白血病有关，其中NRAS最常见。大约80%的CMML患者具有正常核型，但8号染色体三体、7号染色体异常以及复杂核型与转化为急性白血病的风险增加有关。5q缺失在CMML中很少见。

诊断

CMML最早报道于20世纪70年代初，并被报告为一种白血病前期状态。其白血病转化模型与骨髓增生异常综合征（MDS）相对应。然而CMML与MDS的区别在于，在诊断时可在血液中检测到必需的单核细胞群。由于CMML和MDS的相似性，法国-美国-英国（FAB）分类建议将CMML和MDS归为同类，但也造成了一个问题，因为现在许多人认为CMML只是MDS的一个变体。然而现在已经明确，CMML不仅仅是MDS加上单核细胞增多，这不仅基于其临床表现，还涉及到遗传改变和治疗的差异。FAB分类提出了单核细胞计数必须超过1000/μL的要求，多年来一直沿用，直到2022年世界卫生组织（WHO）分类和国际共识分类（ICC）将阈值降低到500/μL。此外，血液和骨髓中的发育异常迹象一直被包括在CMML的特征性表现中。受“寡单核细胞白血病（oligomonocytic leukaemia）”概念的启发，现在将500个单核细胞/μL的阈值用作CMML的定义事件之一，同时通过检测体细胞突变或染色体异常来证明克隆性。这一提议至少在一定程度上解决了CMML诊断中的另一个问题，即与各种具有反应性单核细胞增多症的非髓系疾病进行区分，以及区分CMML和其他一些髓系恶性肿瘤。表1列出了需要排除的鉴别诊断清单，特别是没有克隆性证据的罕见病例。随着DNA测序的日益普及和成本降低，也促进了对克隆性的评估，要么可用于证实CMML的疑似诊断，要么可在发现结果为阴性的情况下指向反应性单核细胞增多症。有证据表明可以在外周血细胞进行分子筛查。

分类

出于合理的原因，2022年WHO和ICC都将CMML分为发育异常型（CMML dysplastic，MD-CMML）和增殖型（CMML Proliferative，MP-CMML）的亚分类。

增殖型患者贫血较少，白细胞计数（WBC）更高，绝对单核细胞计数更高，器官肿大更明显，淋巴结肿大更显著，髓外表现更多，包括皮肤和肾脏，自身免疫现象更频繁，包括血小板减少症、神经病变，最重要的是，更严重的全身症状，如夜间出汗、低热和分解代谢的迹象，是增殖性肿瘤的典型表现，如原发性骨髓纤维化。

发育异常型CMML患者通常患有造血功能不足，因此更像是MDS。表2介绍了2022年WHO对CMML诊断的分类标准。表3和表4中列出的诊断参数是确诊CMML所必需的。诊断基于对外周血的细胞形态学评估以及对骨髓抽吸物的细胞形态学（图1和图2）检查和使用免疫组化对骨髓活检的组织病理学检查。必须在血液和骨髓细胞学中评估原始细胞的百分比，包括早单核细胞。细胞学中的酯酶染色可能有助于更好地识别单核细胞，特别是可以帮助区分单核细胞和脱颗粒的早幼粒细胞。发育异常的迹象应主要通过细胞形态学来描述。铁染色用于检测环形铁粒幼细胞。对细胞增生、纤维化和肥大细胞增多症的评估需要组织病理学审查。尽管通过细胞形态学和组织病理学几乎可以在所有病例中检测到骨髓中增加的单核细胞，但骨髓中单核细胞的百分比并不是CMML的定义特征。

流式细胞术和基因检测

流式细胞术可用于表征血液和骨髓中单核细胞的类型。在CMML中，超过95%的单核细胞为CD14+/CD16-细胞（图3）。

需要对至少20个中期相进行染色体核型分析，且其具有预后意义。荧光原位杂交（FISH）可以帮助检测中期相数量较少时的异常核型。筛查体细胞突变非常重要，因为它可以在超过95%的病例中提供克隆性的证据，并且还提供预后信息。体细胞突变的变异等位基因频率在诊断时以及在随访期间的发展可以帮助监测疾病，包括在治疗之前或期间，以及异基因干细胞移植期间。

测量溶菌酶和乳酸脱氢酶（LDH）对于预后评估也有用。特别是，LDH值的增加可能表明疾病进展，甚至在出现细胞减少症、白细胞计数增加或在外周血中检测到原始细胞之前。应考虑血清铁蛋白、内源性促红细胞生成素水平和人类白细胞抗原（HLA）分型与治疗的相关性。所有与反应性单核细胞增多症相符合的体征和症状都应在患者的病史中进行评估，重点是感染和炎症性疾病。

CMML分类

CMML的诊断最终应明确为以下类别：

1.增殖型CMML与发育异常型CMML

2.根据外周血和骨髓中原始细胞的计数，分为CMML I型与II型

此外，建议识别并报告新定义的寡单核细胞CMML病例，无论其诊断分类为增殖型还是发育异常型，以及CMML I还是II。在未来可以研究它们的血液学、形态学、流式细胞术、遗传学和预后特征，并在经典CMML和MDS之间找到一个合适的位置。是否需要将“寡单核细胞慢性粒单核细胞白血病”作为一个单独亚型进行分类，仍然有争议。关于骨髓原始细胞5%或10%的阈值作为CMML类型划分的临界值，同样也存在争议。不管怎样，重要的是尽可能准确和可靠地评估原始细胞的百分比，至少可以实现不同疾病类型之间的比较。此外，还应注意CMML中的骨髓纤维化，相当一部分病例中存在该情况。CMML中的纤维化与预后不良以及疾病的更增殖性特征有关，可通过血细胞的形态和功能变化、更明显的造血功能不足、器官肿大和全身症状来体现。

随着对髓系肿瘤的遗传基础了解得越来越多，将识别出越来越多的基因型-表型相关性，也将迫使我们重新思考分类。有些CMML病例具有AML型体细胞突变，如NPM1、CEBPα和FLT3。这就提出了一个问题，即这些病例是否应该归类为AML，不考虑原始细胞和单核细胞的计数如何。大约5% - 10%的CMML患者属于治疗相关髓系肿瘤（t-CMML）的范畴，通常由于染色体或分子事件而具有不良风险。

通过评估上述诊断参数，可以收集到关于总生存期（OS）和进展为AML风险的重要预后信息。此外，在一定程度上可以简化关于治疗开始和治疗类型的决策。

在CMML领域，还有一种MDS/（MPN）骨髓增殖性肿瘤重叠疾病的亚型，即一小部分CMML患者出现环形铁粒幼细胞和/或SF3B1突变。这些患者虽然正式被诊断为CMML，但在临床和血液学特征方面类似于MDS/MPN SF3B1类别，并且比没有SF3B1突变的同类患者具有更好的预后。显然，SF3B1突变和/或环形铁粒幼细胞的有利预后影响超过了单核细胞增多症的不利预后影响。

预后

预后评估应超越疾病分类所提供的预后信息。表5列出了CMML的预后参数。国际预后评分系统修订版（IPSS-R）或国际预后评分系统分子版（IPSS-M）都不太适合识别高危和低危CMML患者，这是因为这些评分中使用的大多数参数要么在CMML中不适用，要么在CMML与MDS中的预后影响不同。大约80%的CMML患者表现为正常核型，大多数患者的原始细胞少于10%，血红蛋白超过10 g/dL，中性粒细胞计数正常，血小板超过50 000/μL。因此，IPSS-R作为预后工具并不特别合适。在核型方面，8号染色体三体在CMML中与高风险相关，但在MDS中并非如此。总之，需要开发专门针对CMML的预后工具。

CPSS和CPSSmol

如今，应尽可能应用CMML特异性预后评分系统分子版（CPSSmol），或者至少应用CPSS。CPSS根据白细胞计数（WBC）< vs ≥12000/μL区分发育异常型CMML和增殖型CMML，根据骨髓原始细胞</≥10%区分CMML I型和II型，并进一步考虑造血功能不足（需要定期输注红细胞）和根据三个细胞遗传学风险类别考虑染色体异常。CPSS划分为四个风险类别，其总生存期（OS）和进展为AML的风险存在显著差异。该评分由西班牙-意大利-德国CMML工作组开发并验证，后该小组进一步开发并验证了CPSSmol（表6），CPSSmol反过来又是IPSS-M的前身。

CPSSmol在模型中增加了四种体细胞突变（RUNX1、NRAS、ASXL1和SETBP1），将骨髓原始细胞的10%临界值替换为5%，并定义了四个风险组。该评分的主要优势是通过考虑体细胞突变来识别更大比例的高危患者。迄今为止尚未系统地研究CMML中体细胞突变的变异等位基因频率的预后影响，应尽快着手解决这一任务。

另一个效果良好的预后评分系统是梅奥分子模型（MMM），该模型仅包含一种突变（ASXL1），但通过将血液中高单核细胞计数作为风险参数，从而间接涉及炎症。最近，由意大利同事领导的一个国际工作组提出了一个新的预后评分。在该评分中，借助人工智能识别与预后相关的分子据诶，将传统的血液学和形态学参数以及染色体发现与10种体细胞突变（ASXL1、DNMT3A、EZH2、NRAS、RUNX1、SETBP1、STAG2、TET2、TP53和U2AF1）相结合，这些突变对生存和进展有影响。这个所谓的国际CMML预后评分系统（iCPSS）有五个风险组，在预期寿命和AML进展风险方面存在显著差异。与CPSSmol相比，40%的患者通过iCPSS被重新分配到更高或更低的风险类别。此外，该评分应用于753名接受异基因移植的患者，并能够分层异基因造血干细胞移植后的OS率。该评分还可识别出疾病复发率不同的患者群体，范围从9%到62%。

传统评分

一些较老的评分也具有价值。在没有遗传信息的情况下，1988年在本杂志上发表的、特别关注CMML患者的Bournemouth改良评分，以及Düsseldorf评分都可以应用。这两个评分都能稳健地区分高危和低危患者，使医生可以决定是否开始治疗尝试，或者为“观察等待”策略提供依据。

一般来说，CMML患者的预期寿命会缩短。低危患者的中位生存期几乎与年龄匹配的正常人群相同，而高危患者的中位预期寿命约为1年，进展为AML的累积风险约为80%。总体而言，大约20%的CMML患者会发生AML，转化为AML后的预期中位OS约为6个月。

尚未彻底研究寡单核细胞CMML患者的预后是否比“传统”CMML患者更佳。然而事实证明，在MDS患者中，单核细胞增多与预后不良有关。总的来说，外周血中单核细胞的持续增加对患者来说并非好现象。

治疗

关于CMML治疗的考虑，会因为几个原因而变得复杂：

1.用于各种髓系肿瘤的所有治疗方法在CMML患者中均疗效较差，包括姑息治疗、疾病缓解治疗（disease-modifying therapies）以及异基因干细胞移植也是如此，治疗缓解率及持续时间都比AML或MDS更差。在CMML中，不存在与更好预后相关的遗传学参数，例如AML中的t(8;21)、inv(16)或NPM1突变。可靠的预测参数几乎不存在，无法预测缓解或缓解持续时间。

2.关于治疗目标的决策缺乏坚实的基础，特别是，是否应该努力使外周血细胞计数恢复正常，或者是否可以将努力限制在防止白细胞和单核细胞数量过多。此外，目前还不清楚是否需要实现完全缓解（血液和骨髓），或者部分缓解是否也能使患者受益（就像接受去甲基化药物[HMA]治疗的MDS患者那样）。

3.在CMML患者中，很少有药物在临床试验中进行过研究，只有两项针对CMML患者的3期研究。CMML患者多被纳入为MDS患者设计的试验中，大多数情况下CMML患者数量太少，无法单独分析。例如，在针对较高危MDS（包括CMML）患者的阿扎胞苷关键3期试验中，情况就是这样。令人惊讶的是，尽管如此，阿扎胞苷仍被批准用于治疗发育异常型高危CMML患者。

4.阿扎胞苷是欧盟唯一批准用于发育异常型高危CMML患者（白细胞计数<12 000/μL）的药物（在美国，地西他滨也已获批）；但这一群体占所有CMML患者的比例不到25%。此外，AZA01研究的纳入标准使用IPSS对CMML患者进行风险分层，如上所述，IPSS不太适合用于CMML的预后评估。与此同时，人们已经接受在设计临床试验时应将CMML与MDS区分开来。因此，近年来进行的几乎所有MDS研究都将CMML排除在外，针对CMML患者的特定临床试验也大多缺乏。因此，除了阿扎胞苷之外，没有其他药物正式获批用于CMML患者也就不足为奇了。

5.虽然现在有了像CPSSmol这样可靠的预后评分系统，能够评估疾病进展和预期寿命方面的风险，但也应该意识到，对于被归类为低危CMML、AML发展风险低的患者，往往也需要进行治疗。虽然预后评分有助于评估疾病的自然进程，但仅仅将患者分配到不同的风险组不足以作为治疗决策的基础。

避免不必要的治疗的合理策略是在细胞计数稳定且没有造血功能不足、患者感觉舒适且属于低危组的情况下进行观察等待。由于疾病稳定，大约10%的CMML患者从未接受过针对其骨髓疾病的治疗。图4展示了针对某些临床意义的治疗选择概览。

哪些临床场景构成治疗的指征？

a. 造血功能不足，特别是严重贫血（血红蛋白<10 g/dL）、血小板减少且有出血迹象（血小板<50 000/μL）以及中性粒细胞减少（<800/μL）且感染风险增加。这些发现大多出现在发育异常型CMML中。

b. 外周血和/或骨髓中原始细胞计数增加（>5%），表明进展为急性白血病。

c. 外周血中白细胞计数增加（>30 000/μL），表明未成熟前体细胞增殖增加，可能导致高白细胞增多症及其并发症。

d. 脾肿大（>肋下5厘米）和全身症状。

e. 不同类型炎症的临床迹象和症状，包括非感染性肺部疾病、胸腔和/或心包积液、腹水、关节痛等；有时CMML可与VEXAS综合征同时发生。

f. 髓外疾病，如皮肤浸润或淋巴结肿大。

g. 自身免疫现象，如免疫性血小板减少症。

哪些遗传特征表明需要治疗？

a. 克隆扩增，异常中期相比例增加和/或突变基因的变异等位基因频率增加。

b. 克隆演变，有额外体细胞突变或染色体异常的证据。

造血功能不足

出现造血功能不足的患者通常像MDS患者一样接受治疗。临床上相关的贫血如果内源性促红细胞生成素水平相对较低，会对epoetin-alpha产生反应。如果治疗期间没有反应或贫血加重，可以根据患者的具体需求给予红细胞输注和铁螯合。对于CMML患者群体而言，支持其他贫血治疗的数据（如来那度胺、罗特西普、imetelstat和抗胸腺细胞球蛋白）大多缺乏。血小板减少且有出血迹象可以用艾曲泊帕治疗，严重的中性粒细胞减少可以在感染时用短程粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来处理。无论是MDS还是CMML，都没有关于G-CSF长期预防性使用的数据。上述提到的任何药物都没有获批用于CMML患者。

在有体细胞突变的情况下，建议对外周血中的分子发现进行随访，以检测克隆扩增和/或演变，从而识别出可能进展为预后更差的CMML类型或AML的患者。

外周血和/或骨髓中原始细胞计数增加，表明存在高危CMML或即将发展为急性白血病

在这种情况下，如果可能的话，应使用疾病缓解治疗和/或异基因干细胞移植。这种情况需要区分骨髓增生异常型和骨髓增殖型CMML，原因包括：发育异常型CMML（MD-CMML）患者在欧盟可以接受阿扎胞苷治疗，在美国和其他国家可以接受阿扎胞苷或地西他滨治疗，尽管这种治疗主要是姑息性的。使用HMA治疗，总生存期略有延长，但实现持续完全缓解的机会非常低。增殖型CMML（MP-CMML）患者缓解率甚至更低，并且在这些患者中，HMA既无令人信服的证据还是，也未获批。一个法国-德国CMML小组的3期试验无法证明地西他滨加羟基脲在OS方面比单独使用羟基脲更好，尽管地西他滨组的缓解率更高。对于存在高风险发展为AML的患者（CPSSmol高危），HMA治疗（可联合Bcl-2抑制剂）必须视为标准治疗。

然而，与MDS患者相比，CMML的预后更差，因为缓解率更低，缓解持续时间更短，复发率非常高。目前还没有有力的数据表明HMA + Bcl-2抑制剂优于单独使用HMA。联合治疗的反应率更高，针对CMML的特定试验也正在进行中。一项非常大的回顾性多中心分析显示，与羟基脲（HU）和其他低剂量化疗相比，HMA改善高危CMML类型的预后。目前对于HMA治疗的预测标志物的知识非常有限，特别是在CMML中。在接受HMA治疗的整个MDS患者群体中，只有大约50%的患者有某种反应。TET2突变是唯一可能预测地西他滨治疗结果的参数，但许多地方都无法获得这一标志物。

在考虑使用去甲基化药物治疗时，应考虑以下几点：

1.在开始HMA治疗之前，应与患者讨论是否可能进行异基因干细胞移植以及是否有意愿。长期使用HMA治疗并在复发或无反应的情况下决定进行异基因干细胞移植并不是好主意。

2.对于高危增殖型CMML，在HMA治疗之前可能需要进行降细胞治疗（cytoreduction）。地西他滨更有潜力使白细胞计数正常化，如有必要，可与羟基脲联合使用。

不幸的是，骨髓中原始细胞增加和白细胞计数高不仅是未经治疗的CMML的不良预后因素，也预示着阿扎胞苷治疗后的疗效不佳。换句话说，最需要治疗的患者却获益最少。尽管如此，在CMML患者中尝试使用HMA治疗还是值得的。对于对一线HMA无反应的患者，在HMA中加入Bcl-2抑制剂维奈克拉是合理的，尝试实现缓解，同时应考虑到长期和加强的骨髓抑制。

对于转化为急性白血病的患者，治疗困境甚至更高。不仅对HMA或HMA+维奈克拉的缓解率更低，而且异基因移植后长期缓解的概率也更差。

诱导化疗

无论使用哪种组合（7 + 3 ± x 或 CPX351），诱导化疗都不推荐用于CMML的治疗。在急需治疗的情况下，可以考虑将其作为异基因干细胞移植的桥接治疗。

异基因干细胞移植

异基因干细胞移植是CMML的唯一治愈方法。然而与骨髓增生异常综合征相比长期预后更差，主要是由于复发率更高。尽管如此，在特定患者中进行异基因干细胞移植仍是合理的。一个国际专家小组汇总了该领域的已知知识，提出了全面的建议。必须对患者的健康状况和预后进行全面的“整体”评估，以选择能够耐受移植的患者，并应对移植后时期的挑战。必须考虑年龄、由不同评分反映的合并症以及患者的意愿。在疾病生物学方面，CPSSmol高危疾病应立即促使移植计划。如果CPSSmol“中危2”伴有其他风险因素，如骨髓和/或外周血原始细胞计数高、导致输血需求的症状性造血功能不足、全身症状、存在CPSSmol中未包含的高危体细胞突变、相当数量的体细胞突变以及对先前治疗的复发或耐药性，也应考虑早期移植。CPSSmol“中危1”和“低危”患者应定期重新评估疾病生物学，以便尽早发现进展，可在疾病过程中考虑移植。

使用诱导化疗或HMA进行移植前减瘤是否可以改善预后仍有争议。如果恶性细胞高度增殖，以及对于供者不易获得的患者，可能需要减瘤。如果可以及时使用合适的供者进行移植，则不建议进行移植前治疗，以避免选择治疗耐药的CMML克隆。

供者类型（相合亲缘、相合非亲缘、单倍体供者或非亲缘脐带血）对治疗成功的影响未知，干细胞来源也是如此。选择预处理强度应根据个体情况，考虑疾病生物学、患者健康状况和供体可用性。Zhou等人在一项多中心研究中调查了异基因干细胞移植后OS和无白血病生存期的预测因素。作者发现骨髓原始细胞计数高（>10%）、年龄较大（>60岁）、血红蛋白低（<10 g/dL）和非TET2突变与不良预后独立相关。这些结果并不令人惊讶，因为它们代表着CMML2、造血功能不足、不良遗传学和较大年龄，是髓系恶性肿瘤中普遍存在的高危参数。这意味着，使患者处于高危的参数也是导致患者治愈机会更小的参数。

WBC增加和高白细胞增多症

在这种情况下，需要确定白细胞增多是由于外周血中出现大量未成熟原始细胞，还是可以由单核细胞和成熟粒细胞的增加来解释。在第一种情况下，需要非常谨慎地进行降细胞治疗，尽量避免肿瘤溶解综合征。细胞分离可能有用，但如果不配合降细胞治疗，则效果不足。可能还需要稳定凝血系统。如果白细胞增多是由于单核细胞增多和中性粒细胞增多引起的，也需要进行降细胞治疗，以避免血栓栓塞并发症和炎症。然而，在这种情况下，降细胞治疗通常有更多的时间，肿瘤溶解综合征的风险也较小，首选治疗是羟基脲。在等待血细胞计数下降时需要耐心，此外在白细胞计数恢复正常之前须减少甚至停止治疗。在一项比较羟基脲与口服依托泊苷的3期研究中，羟基脲在减细胞效力和可用性方面更胜一筹。也可以使用低剂量化疗药物，无论是皮下注射还是静脉注射，都可能加速白细胞计数的减少。同样，剂量应尽早减少或暂停治疗，以避免长期血细胞减少，特别是血小板。与克拉屈滨的联合治疗也可能有效。

器官肿大和全身症状

在这种情况下，重点是生活质量。全身症状，特别是夜间出汗、发热、不适、便秘和体重减轻，迟早会伴随分解代谢。尝试使用JAK2抑制剂（如芦可替尼）是合理的，因为症状可能会迅速改善，但也要预料到血小板减少症和中性粒细胞减少症作为潜在的副作用。羟基脲和其他低剂量化疗药物通常无效。全身症状通常伴有造血功能不足，有时伴有髓外造血。使用羟基脲、类固醇和HMA进行治疗是合理的，但长期缓解的可能性较低。

炎症的临床迹象

患有某些类型的炎症（包括非感染性肺部疾病、胸腔和/或心包积液、腹水、关节痛等）且有症状的患者，可以用类固醇进行治疗。尝试使用芦可替尼是合理的，但在高危CMML中， HMA也可能迅速产生反应，无论是通过抑制单核细胞克隆，还是通过非特异性的免疫抑制作用。

髓外疾病

髓外疾病，特别是皮肤浸润，通常对羟基脲（HU）或其他药物的细胞减灭不敏感，但可能对地西他滨或阿扎胞苷有反应。它通常预示着疾病将进展为高危CMML，甚至转化为AML。Tagraxofusp是一种重组融合蛋白，由白喉毒素与白介素-3（IL-3）融合而成，可与IL-3受体（CD123）结合，从而进入细胞，在细胞内阻断蛋白质合成并触发细胞凋亡。Tagraxofusp已获批用于治疗浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN），但也可能对CMML的皮肤表现产生反应。

自身免疫性疾病

自身免疫现象在CMML中并不罕见。例如，免疫性血小板减少症（ITP）可以用血小板生成素（TPO）类似物进行治疗，这既满足了ITP对血小板生成的增加需求，又直接解决了CMML作为特征的巨核细胞发育异常所导致的血小板生成不足。TPO激动剂尚未获批治疗CMML中，但CMML中免疫性血小板减少症的频繁发生可能需要TPO激动剂。除了TPO激动剂外，皮质类固醇和大剂量静脉免疫球蛋白在治疗CMML患者的ITP中也起作用。

哪些遗传特征表明需要治疗？

克隆扩增和/或克隆演变应视为疾病进展的标志，使患者进入更高的风险组。如果克隆扩增和/或克隆演变发生而没有原始细胞增加，则使用移植进行抢先性治疗是合理的，以防止进展为AML。如果异基因干细胞移植不可行，则可以尝试使用HMA。然而，通常克隆扩增和/或克隆演变可能伴随着血液和骨髓中原始细胞的增加或细胞计数的下降，触发相同的治疗决策。在学术中心之外的临床常规实践中，从血液或骨髓中监测突变基因的变异等位基因频率尚未得到很好的建立，但可以提供有关受影响克隆演变的信息，并表明治疗的必要性。

总的来说，CMML患者的治疗选择必须考虑以下几点：（a）除了HMA外，没有其他获批的药物；（b）只有少数CMML患者可以接受异基因干细胞移植；（c）没有可靠的预测参数用于不同类型的治疗；（d）缺乏临床试验；（e）CMML风险组越不利，对有效治疗的需求越大，但预后越差。图1可能有助于构建治疗考虑的框架。

CMML治疗的未来发展

有者提出了关于如何设计未来临床试验的建议，以解决CMML患者的临床异质性问题。需要考虑的因素包括疾病生物学（正如CPSSmol风险组所反映的）、从诊断到出现临床问题之间没有治疗指征的长期间隔以及患者对强化治疗的适应性方面的显著异质性。由于CMML的增殖型还以造血干细胞和祖细胞对GM-CSF的高敏感性为特征，因此考虑将该受体作为治疗靶点。Lenzilumab可以中和GM-CSF，从而阻止外周血和骨髓中单核细胞的扩增，已与HMA联合评估，并可能对患者有益。芦可替尼也可以针对这一通路。

另一种有前景的化合物是IO-202，它是一种抗（LILRB4）白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4单克隆抗体，与19号染色体长臂上的LILRB4基因编码的白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4结合。LILRB4在单核细胞上表达，并支持细胞浸润。中和这种效应可能对患者有益。一种纯粹的口服治疗方案，即口服地西他滨和维奈托克的联合治疗，已在MDS或CMML的患者中进行研究，并有可能作为一种易于在门诊环境中使用的治疗方法。原则上，针对IDH1、IDH2和FLT3可能对CMML有帮助，但这些分子特征非常罕见，且尚未进行研究。需要评估的治疗选择包括法尼基转移酶抑制剂（如tipifarnib）、针对RAS信号通路的化合物（如onvansertib）、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、JAK1和2抑制剂以及CDA抑制剂。对于无法从异基因干细胞移植中获益的患者来说，存在巨大的未满足的医疗需求。

参考文献

Nachtkamp K, Schulz F, Gattermann N, Germing U. Clinical management of CMML—State of the art. Br J Haematol. 2025;00:1– 15. https://doi.org/10.1111/bjh.20213

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