摘要

背景: 静脉血栓栓塞是剖宫产术后最常见且最严重的并发症之一。去甲肾上腺素(NE)已被证实能够激活凝血功能。本研究旨在比较在腰麻下剖宫产术中预防性固定速率输注NE与去氧肾上腺素(PHE)对高凝反应的影响。

方法: 66名在腰麻下进行剖宫产的产妇被随机分配到NE组或PHE组，在蛛网膜下腔给药的同时，以15 ml/h的恒定速度静脉泵入含有NE或PHE“研究药物”的溶液，直到手术结束。并在产妇进入手术室时和手术结束时采集血液样本，测量其中的凝血因子Ⅷ活性(FVIII: C)、纤维蛋白原和D-二聚体水平。

结果: 与术前水平相比，NE组术后纤维蛋白原和D-二聚体水平无显著差异，但FVIII: C水平有所下降(P = 0.003)。然而，与PHE组术后水平相比，NE组术后FVIII: C(P = 0.009)、纤维蛋白原(P = 0.035)和D-二聚体(P = 0.025)水平均有所升高。

结论: NE不会影响产妇血液的高凝反应，可在剖宫产手术中安全使用。与PHE输注相比，NE输注增加了凝血因子水平，这表明NE可能对术中出血量较大、需要止血的产妇更有益。

研究背景

静脉血栓栓塞(VTE)是全球第三大死亡原因，占所有死亡人数的12%。妊娠期和产褥期发生VTE的风险明显增加，其发生率高达2%。VTE对产妇生命构成了严重威胁，在美国，有10%的产妇最终因其而死亡，而剖宫产进一步增加了产后血栓形成的风险。

腰麻会引起全身血管扩张以及血液在中心与外周之间的重新分布，从而导致血压下降。为了避免发生这种情况，在剖宫产过程中常常预防性使用去甲肾上腺素(NE)或去氧肾上腺素(PHE)等血管活性药物。作为一种α受体激动剂，PHE是一种起效快、作用强的升压药，它能很好地维持胎儿的酸碱状态，并取代了麻黄碱，成为剖宫产手术的首选升压药。此外，在腰麻下剖宫产手术中预防性输注PHE可提高产妇体温，降低寒战的发生率。然而，由于其独特的药理机制，PHE容易引起反射性心动过缓和心输出量的减少。相比之下，NE则由于其较弱的β肾上腺素能受体激动活性，可以避免因α肾上腺素能受体激动而引起的反射性心率和心输出量的下降，这有助于维持产妇的血流动力学稳定和新生儿的安全。越来越多的研究也开始关注用NE替代PHE的可能性。

凝血因子Ⅷ活性(FVIII: C)、纤维蛋白原和D-二聚体与VTE密切相关。有研究表明，短时间、低剂量输注NE会引起FVIII: C、纤维蛋白原和D-二聚体水平升高，这表明NE可以促进血液凝固，并增加发生VTE的风险。但是否可以通过实验室检测NE诱导的凝血因子的变化进而来预测孕产妇VTE的风险，尚未得到研究。因此，在建议将NE用于一般临床使用之前，必须要确保NE不会引起产妇产后血液的高凝状态。

本研究是一项双盲、随机、对照试验，旨在比较在腰麻下剖宫产手术中固定速率输注NE或PHE对血液高凝状态的影响，以评估NE和PHE在剖宫产手术中的安全性，并为这些药物在临床实践中的使用提供指导。

研究方法

试验设计和参与者

这是一项由研究者发起的随机临床试验，共纳入了66名在腰麻下行剖宫产的产妇。研究方案已获得合肥第二人民医院机构伦理委员会的批准(编号2023-093)。该研究方案已在ClinicalTrials.gov注册(试验注册号ChiCTR2300077164)，并严格遵循赫尔辛基宣言，其设计符合临床试验报告统一标准(CONSORT)。本研究聚焦于2023年11月至2024年4月期间在合肥第二人民医院接受腰麻下剖宫产的产妇。在术前访视时，对符合条件的产妇进行了评估和筛选。在获得每位产妇的知情同意书后，共纳入了66名美国麻醉医师协会(ASA)Ⅱ级、非足月、无并发症且血压正常的计划进行剖宫产的产妇。排除标准包括无法或拒绝签署知情同意书、年龄小于18岁、对PHE或NE过敏、已知胎儿畸形、肠系膜或外周血管血栓形成、肾功能受损以及正在使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药的产妇。所有产妇均签署了知情同意书。产妇有权随时决定退出研究。若出现不良反应，麻醉医生和妇产科医生将共同评估情况，并决定产妇是否退出或继续研究。产妇按照1:1的比例被随机分配到PHE组或NE组，随机化过程使用SPSS软件(版本16.0)完成。分组信息被标记在纸片上，并放置在按顺序编号的信封中。产妇和麻醉医生均对分组情况均不知情。

研究过程

PHE(100 µg/ml)和NE(98 µg/ml)溶液由未参与研究的助手配制。使用18G静脉导管建立静脉通路，术前15分钟内快速输注5 ml/kg乳酸林格氏液(输注速率6 ml/kg/h)，并持续维持该速率。手术室环境温度控制在22–24°C。产妇取侧卧位，于L2–L3或L3–L4椎间隙鞘内注射1.5 ml 1.0%盐酸罗哌卡因。为使子宫左移，产妇保持左侧15°仰倾体位。含NE或PHE的研究药物由不参与数据分析的护士配制，自局麻药鞘内注射开始时以15 ml/h速率静脉输注，直至手术结束。采用钝头针穿刺法验证中线感觉阻滞平面，腰麻后20分钟内通常可达到最高感觉阻滞水平。在进入手术室时和手术结束后各采集一次血液样本，并离心以获取血浆。

在本研究中，如果出现高血压(收缩压[SAP]超过基线值的120%)，则停止输注“研究药物”。如果出现低血压(SAP低于基线值的80%)，则静脉注射5 mg麻黄碱。如果出现心动过缓(心率 < 60次/分)、正常血压(SAP在基线值的80%到120%之间)或高血压，也会停止药物输注。如果心率低于55次/分且伴有低血压(SAP低于基线值的80%)，或者绝对心率低于50次/分，则给予静脉注射0.5 mg阿托品。

数据收集

术前数据包括产妇年龄、体重、身高、妊娠、单胎或双胎以及术前FVIIIC、纤维蛋白原和D-二聚体的基线水平。

术后数据包括总液体量、出血量、尿量、手术时间和FVIIIC、纤维蛋白原和D-二聚体的术后水平。

研究结果

本研究的主要目标是测量FVIII: C、纤维蛋白原和D-二聚体相对于基线水平的绝对变化。其他评估的参数包括总输液量、出血量、尿量和手术时间。血浆中的FVIII: C、纤维蛋白原和D-二聚体采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(RF-149、RF5343和RF4744)进行检测。所有ELISA试剂盒均购自Shanghai Ruifan Biological Technology。

统计分析

我们之前未发表的研究显示，PHE组和NE组术后与术前的差值分别为FVIII: C: PHE组为−48.82±29.66，NE组为−22.45±40.96；纤维蛋白原: PHE组为−0.45±0.19，NE组为−0.32±0.14；D-二聚体: PHE组为−1.220±0.39，NE组为−0.93±0.33。本试验的样本量是通过设定显著性水平(α)为0.05、检验效率为80%并考虑到10%的脱落率来计算的。每组相应的样本量分别计算为33例、33例和30例，最大总样本量为66例。使用Gpower软件版本3.1(USA)来估计本试验的样本量。采用SPSS14软件(USA)进行数据分析。应用卡方或Fisher精确检验分析以比例和百分比表示的分类变量。Shapiro-Wilk检验用于检验正态性。定量指标表示为平均值±SD，并根据数据分布使用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验进行分析。P < 0.05为有显著性差异的条件。

结果

本研究共纳入了66名计划进行剖宫产的产妇，分为两组NE组(N = 33)和PHE组(N = 33)。所有产妇的数据均根据其分配的组别进行分析。所有产妇均完成了研究，未出现任何严重并发症或退出情况。图1展示了本研究的流程图，包括产妇的纳入、分配、随访和分析。

产妇的基本特征如表1所示。两组在一般特征方面(包括年龄、体重、身高、孕周、是否为单胎或双胎、总输液量、出血量、尿量和手术时间)均无显著差异。

术前详细信息见表2。两组产妇的术前凝血因子水平: D-二聚体基线(P = 0.764)、纤维蛋白原基线(P = 0.914)和FVIIIC基线(P = 0.140)无统计学显著差异。

图2显示了两组产妇的术前和术后凝血因子水平。与PHE组的术前水平相比，PHE输注使术后D-二聚体(P = 0.001)、纤维蛋白原(P = 0.006)和FVIII: C活性(P = 0.000)水平降低。NE输注使术后FVIII: C较术前水平降低(P = 0.003)，但D-二聚体(P = 0.282)和纤维蛋白原(P = 0.666)水平无显著影响。

图3显示了两种血管活性药物输注对凝血因子水平的影响。与PHE组相比，NE输注显著提高了D-二聚体(P = 0.025)、纤维蛋白原(P = 0.034)和FVIII: C(P = 0.009)的水平。

讨论

这项随机对照试验表明，在剖宫产手术中，预防性的固定速率输注NE并不会引起产妇血液的高凝状态，这也证实了在这一场景下使用NE的安全性。然而，与基线水平或NE输注相比，PHE的输注显著降低了剖宫产后产妇的凝血状态。这些结果将为剖宫产手术中产妇血管活性药物的选择提供参考依据。具体而言，PHE可能更有效地降低产妇术后高凝状态，而NE可能更适合涉及需要止血的严重出血的产妇手术。

儿茶酚胺输注会诱导纤维蛋白溶解和血小板激活。具体而言，NE能够激活血小板因子3，促进血小板纤维蛋白原受体的表达，增加血小板的释放，并最终诱导血小板聚集。激活的血小板随后会促进FVIII从α颗粒释放到血浆中。血小板因子3是激活的血小板表面暴露的促凝血磷脂的来源，它将凝血酶原转化为凝血酶，而凝血酶反过来又增强FVIII: C活性，并将纤维蛋白原转化为交联纤维蛋白。纤维蛋白的降解会导致血浆中D-二聚体水平升高，这表明凝血被激活。健康患者血浆的NE水平与D-二聚体水平呈正相关。虽然手术前后凝血因子的变化幅度较小，但按照常规标准其效应量变化是较大的。因此，观察到的凝血变化可能具有临床意义，特别是在诱发VTE方面。目前尚未有研究探讨持续输注NE和PHE对VTE风险的预测价值。

本研究的结果有些出乎意料。因为我们原本预测，与术前基线水平相比，固定速率输注NE会使产妇的凝血因子水平升高，而输注PHE则会使凝血因子水平保持不变。然而，研究结果显示，与术前基线水平相比，NE组产妇的凝血因子水平基本保持不变(FVIII: C除外)，而PHE组则有所下降。术后产妇血液的高凝状态有所改善，这可能是由于术中出血和输液导致的短暂血液稀释，从而使凝血因子水平降低。总之，本临床研究从凝血角度证实了NE在剖宫产手术中的安全性。值得注意的是，与PHE相比，NE显著提高了凝血因子水平，这与我们的预期一致。本研究为根据产妇的凝血状态和术中出血情况选择血管活性药物提供了宝贵的指导。

本研究设计的独特之处在于标准化了NE和PHE的给药方式。两种药物均以恒定的输注速率给药，这使得研究能够实现双盲，并且通过消除根据患者体重计算输注速率的需求，简化了输注方案。此外，所选择的剂量和输注时间表与之前的一项随机、阶梯式剂量反应研究一致，该研究中NE和PHE的效力比为13:1(即8 mg NE相当于100 mg PHE)。

本研究探讨了NE和PHE输注是否会导致与高凝反应相关且与VTE风险有关的三种凝血因子(FVIII: C、纤维蛋白原和D-二聚体)水平的差异。研究结果进一步揭示了血管活性药物与涉及众多分子和激活过程的止血系统之间复杂且尚未被充分理解的相互作用。但本研究仍存在两个局限性。首先，尽管我们在手术前对产妇进行了安慰，以减轻她们的焦虑和恐惧，但我们并未评估她们术前的焦虑和恐惧水平。恐惧和焦虑会导致NE传递系统的兴奋以及血液中NE浓度的升高。但是与外源性NE相比，内源性NE的影响可以忽略不计，尤其是在实施双盲的情况下。其次，我们没有对孕妇进行遗传性易栓症的筛查，主要原因是美国血液学会2023年关于VTE管理的指南建议，除了少数特定情况外，无需进行易栓症检测。并且鉴于其低患病率和随机分组，缺少筛查可能对本研究的结论没有影响。

VTE是一种多因素疾病，会受到多种获得性和遗传性风险因素的影响。遗传性易栓症是一种综合征，其中严重血栓形成可能发生在40岁以下的人群中，包括凝血因子V Leiden(FVL)和凝血酶原G20210A(PT20210A)突变，以及抗凝血酶(AT)、蛋白C(PC)和蛋白S(PS)的缺陷。有血栓病史的女性在怀孕期间或分娩后可能会出现血栓。例如，抗磷脂综合征可导致孕期发生血栓栓塞并发症的风险增加20%。抗凝血酶是一种天然的抗凝剂，它可以灭活凝血酶、凝血因子Xa，以及在较小程度上灭活其他凝血因子(如凝血因子IXa)。抗凝血酶的缺乏会促进VTE的发生。获得性易栓症，包括手术、创伤、久坐、住院和高雄激素状态等，是VTE风险的最重要决定因素，因为它们通常比遗传性易栓症具有更大的预后权重。鉴于VTE的复杂病因以及NE的药理机制，本研究的结论不一定适用于同时具有获得性或遗传性易栓症的产妇。

参考文献

Tao W,BaoJ,XieY,DingW,WuY,ZhangY,HuX.Norepinephrineversusphenylephrineaffectsprethromboticresponseinpatientsundergoingcesareanpunderspinalanesthesia:arandomized,double-blind,controlledstudy.IntJSurg.2025Jan1;111(1):644-649.doi:10.1097/JS9.0000000000001971.PMID:39023809;PMCID:PMC11745664.

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