研究亮点

• Olutasidenib联合阿扎胞苷（OLU+AZA）在复发或难治性（R/R）突变IDH1急性髓系白血病（mIDH1 AML）患者中展现了31%的CR/CRh率与51%的整体反应率，缓解持续时间达14.7个月。
• 与既往接受过Olutasidenib单药治疗的患者相比，未接受该药的患者中反应率更高（CR/CRh达37%，ORR 59%），显示该组合治疗对既往未暴露患者具有更佳疗效。
• 联合治疗安全性良好，主要高等级不良事件为血小板减少（37%）、红细胞减少（25%）、中性粒细胞减少（24%），仅6%因不良事件中断治疗，显示良好耐受性。

近期，发表于Journal of Hematology & Oncology杂志的一项多中心开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验，由国际专家团队联合开展，聚焦于评价口服选择性突变IDH1抑制剂olutasidenib联合标准HMA药物阿扎胞苷治疗复发或难治性mIDH1 AML患者的疗效和安全性。试验纳入67例患者，涵盖多种既往治疗史，系统分析了组合方案的缓解率、生存期及不良反应谱，为这一难治白血病亚组提供了潜在的新治疗选项。

急性髓系白血病（AML）是一种异质性极强的造血系统恶性肿瘤，其中约7-14%的患者存在IDH1基因突变。IDH1突变导致异常代谢产物D-2-羟基戊二酸（2-HG）大量积累，抑制细胞正常分化，促进白血病发生。因此，针对IDH1突变的靶向治疗已成为研发重点。尽管目前已有IDH1抑制剂（如ivosidenib和olutasidenib）获批，但复发难治患者（R/R AML）治疗仍面临反应率低、缓解持续时间短及耐药发生等问题。基于此，联合IDH1抑制剂与低强度化疗药物（如阿扎胞苷）的策略逐渐兴起，旨在增强疗效、延长缓解时间。

本临床试验融合了Ⅰ期剂量递增和Ⅱ期多队列扩展设计，纳入≥18岁证实的mIDH1 R/R AML患者。患者接受150 mg Olutasidenib每日两次口服联合标准剂量阿扎胞苷（75 mg/m²，7天），治疗周期28天重复。研究特别区分了既往接受过HMA和IDH1抑制剂治疗的患者群体。主要终点为CR/CRh率，次要终点包括整体反应率（ORR）、缓解持续时间、56天输血依赖性缓解及总生存期（OS）。持续跟踪不良事件（AE）发生情况，使用NCI-CTCAE 4.03标准分级。

研究结果

患者特征及治疗暴露

• 纳入患者67例，年龄中位数66岁（28-82岁），男性54%。
• 83%患者接受过≥2线既往治疗；40%既往接受过HMA，31%既往接受IDH1抑制剂治疗（其中24%接受过Olutasidenib单药治疗）。
• 10%经历过造血干细胞移植（HSCT）。
• 蛋白质型IDH1突变以R132C（60%）和R132H（28%）为主。
• 平均接受治疗周期5个（范围1-61）。

疗效表现

指标 全体患者 （N=67） 排除既往Olutasidenib者（N=51） CR率 27% (18/67) 31% (16/51) CR/CRh率 31% (21/67) 37% (19/51) ORR（≥PR） 51% (34/67) 59% (30/51) CR中位持续时间 20.3个月 (95% CI 3.7-NR) 20.3个月 (95% CI 5.6-NR) CR/CRh中位持续时间 14.7个月 (95% CI 4.6-NR) 14.7个月 (95% CI 4.6-NR) 总生存中位时间 12.9个月 (95% CI 8.7-19.3) 18.1个月（无既往Olutasidenib）

（NR = 未达到）

• 响应出现的中位时间为约2-3个月。
• 12名实现缓解患者中，58%随后接受HSCT治疗。
• 剔除既往Olutasidenib暴露患者，疗效明显提升，显示组合疗法对首次使用者更具临床意义。
• 5名既往接受Ivosidenib患者中，2例实现CR，可见二线或三线治疗仍存在获益可能。
• 输血依赖患者中，CR/CRh患者分别有64%（RBC）和57%（血小板）实现56天以上输血独立（图3）。

安全性

• 97%患者发生至少1例治疗相关不良事件。
• 69%患者出现治疗相关不良事件。
• 主要≥3级不良事件包括血小板减少（37%）、红细胞减少（25%）、中性粒细胞减少（24%）。
• 9%发生分化综合症，其中大多数可通过剂量调整与对症治疗管理。
• 只有6%患者因不良事件中断治疗。
• 无因药物直接致死事件记录，死因多为疾病进展。

图1：CR/CRh缓解持续时间分析曲线。

图2：不同患者亚组（既往Olutasidenib或HMA使用）总生存率Kaplan-Meier曲线。

图3：56天输血依赖性缓解率按疗效分组柱状图。

研究价值及意义

本研究首次系统评估了Olutasidenib联合阿扎胞苷治疗复发或难治性mIDH1 AML患者的临床疗效及安全性，显示了显著且持久的缓解与可控的毒副反应谱。相较于已有单药治疗，联合疗法在既往未接受Olutasidenib患者中展现了更高的整体响应率和更长的缓解持续时间，为R/R AML这一高风险患者群体提供了新的治疗选择。

该方案尤其对长期接受HMA或IDH1抑制剂治疗无效的患者同样具有一定疗效，支持以靶向联合化疗策略延缓或克服耐药的发生。此外，显著比例患者成功过渡至HSCT，潜在改善预后。联合治疗整体耐受性良好，毒性未呈叠加趋势，提示安全性可控。

未来研究可围绕以下方向展开：进一步扩大样本量验证疗效，探索与其他靶向药物如Venetoclax的三联组合，及考察该疗法在移植后维持治疗中的作用。深入基因分子特征与反应关系有助于优化患者筛选与个体化治疗。

原始出处

Cortes J E, Roboz G J, Baer M R, et al. Olutasidenib in combination with azacitidine induces durable complete remissions in patients with relapsed or refractory mIDH1 acute myeloid leukemia: a multicohort open-label phase 1/2 trial. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(7). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01657-z

Tags： JHO：Olutasidenib 联合阿扎胞苷疗法显成效，复发难治性 mIDH1 AML 的新治疗选择