全球约35%抑郁症患者对至少两种抗抑郁药反应不佳，属于难治性抑郁症。这部分患者的治疗选择有限且强化治疗往往伴随耐受性挑战，患者难以坚持用药。更令人忧心的是，这部分患者的自杀风险比一般抑郁症人群高出7倍。

日前，权威精神病学期刊JAMA Psychiatry在线发表了一项重要临床试验结果，证实艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine）作为单药治疗，对难治性抑郁症具有快速且持续的疗效，24小时即可迅速改善抑郁症状且试验期内维持改善，治疗4周时抑郁缓解率是安慰剂组2-3倍。

截图来源：JAMA Psychiatry

这项随机、双盲、安慰剂对照试验在美国51个门诊中心开展。研究筛选了难治性抑郁症成年患者（无精神病性特征），且在当前的抑郁发作期间，对两种或以上足量足疗程的口服抗抑郁药治疗反应不足（MADRS量表评分改善≤25%）。

MADRS量表总分范围为0~60分；分数越高表示抑郁病情越严重。

在经历至少2周药物洗脱期后，共378患者进入双盲治疗期，以1:1:2的比例被随机分组接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂（56 mg或84 mg）或匹配的安慰剂喷雾，每周自行给药两次，持续4周。完成双盲治疗期并选择进入开放标签期的参与者，均接受56 mg艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗。后续剂量可根据疗效和耐受性进行调整。

根据MADRS量表评估，艾司氯胺酮治疗后抑郁症状在首次服药后约24小时开始快速改善。56 mg组和84mg组患者的MADRS评分相较于基线分别平均降低13.9分和13.0分，相比安慰剂组，平均降幅分别多3.8分和3.4分，差异均具有统计学意义。

在为期4周的双盲治疗期内，艾司氯胺酮组患者的抑郁症状得到持续改善。在第28天时，56mg组和84mg组患者的MADRS评分分别降低12.7分和13.9分，相比安慰剂组，平均降幅分别显著多5.1分和6.8分。

▲各组患者的MADRS评分（图片来源：参考资料[1]）

在所有进行评估的时间点，艾司氯胺酮组在对治疗的反应率（MADRS总分下降≥50%）和缓解率（MADRS评分≤10）方面均显著优于安慰剂组。特别值得一提的是，在治疗第28天，两个剂量组的反应率（56 mg组30.5%、84 mg组29.2%）都是安慰剂组（15.1%）的约2倍，缓解率（56 mg组14.6%、84 mg组21.3%）则是安慰剂组（6.5%）的2~3倍多。

患者自我报告的抑郁症状（通过PHQ-9量表评估）也一致显示出艾司氯胺酮带来了更显著的改善。

在后续的开放标签阶段，艾司氯胺酮治疗带来的反应率和缓解率持续提高。

在安全性方面，大多数不良事件发生在给药当天且为短暂性反应，可以在给药后2小时的临床观察期内缓解。艾司氯胺酮组的最常见（发生率>10%）不良反应包括恶心（24.8% vs 安慰剂组8.4%）、解离感（24.3% vs 2.8%）、头晕（约21.7% vs 7.2%）和头痛（约19.0% vs 8.8%）。不同剂量的艾司氯胺酮组之间发生率相似。研究中未发生死亡病例或被认为与研究药物相关的严重不良事件。

艾司氯胺酮56 mg组、84 mg组和安慰剂组各有1人（1.0%）、5人（4.1%）和3人（1.2%）因不良事件提前停用研究药物。鉴于难治性抑郁症患者对口服抗抑郁药的耐受性、依从性较差，停药率低的结果值得关注。

在双盲研究阶段，艾司氯胺酮治疗组（56mg组6.7%，84mg组6.6%）的自杀意念发生率与既往研究相当，且数值上低于安慰剂组（9.6%）。

这项研究支持艾司氯胺酮单药作为成人难治性抑郁症的有效选择，尤其是对于口服药物无效或不耐受的患者。今年初，Spravato（esketamine）鼻喷雾剂单药已获得美国FDA批准用以治疗难治性抑郁症成人患者。期待这款疗法获得更多积极进展，帮助抑郁症患者走出阴霾。

参考资料

[1] Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online July 02, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317

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