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三阴性乳腺癌(TNBC)是全球范围内最棘手的癌症类型之一。由于TNBC对激素和靶向药物治疗缺乏敏感性,因此临床上仍常用化疗药物对抗TNBC。蒽环类化疗药物,比如阿霉素(Dox),是治疗TNBC的一线药物,它不仅能有效杀伤乳腺癌细胞,也能诱导癌细胞发生免疫原性死亡(ICD)。然而,Dox的正常器官毒副作用(临床上主要表现为心脏毒性、肝脏毒性和骨髓抑制)严重限制了其使用剂量,导致抗癌效果降低,也无法发挥Dox应有的免疫激活效果,更不能与临床上其他抗癌治疗方式联用达到最佳的治疗效果。因此,如何解除Dox的毒副作用限制,安全的提高肿瘤部位Dox的水平,激发Dox与其他抗癌治疗方式的联合治疗潜力,仍面临巨大挑战。
近日,温州医科大学附属第二医院妇产科颜林志副主任医师、陈一杰教授、卢晓声副主任医师联合肿瘤放化疗科林晓骥副主任医师在《Journal of Nanobiotechnology》上发表题为“Chemotherapeutic drug scavenger-based combination therapy toward treating triple-negative breast cancer”的研究论文,用于解决上述问题。该研究开发了一种Dox清道夫(CDS),其能选择性富集至Dox累及器官(比如心脏)而非肿瘤部位,然后吸附中和进入到心脏等部位的Dox,减轻Dox对心脏等正常器官毒性且不影响其抗癌效果。通过CDS的保护,Dox的使用剂量从常规的5mg/kg提升至15mg/kg也不会观察到任何心脏毒性等。在此基础上,通过CDS保护实现的高剂量Dox能显著抑制术后残留或转移的4T1肿瘤(小鼠三阴乳腺癌模型),无论肿瘤是否处于早期还是晚期阶段。此外,高剂量Dox显著增加了4T1肿瘤的G2/M期停滞,提高放疗敏感性,即便使用2 Gy低剂量放疗也能产生显著的联合治疗效果(2 Gy不会给正常器官造成进一步负荷)。最后,高剂量Dox可以使4T1肿瘤微环境从‘冷’转变为‘热’,促进包括T细胞、树突状细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的浸润,有望在未来改善免疫细胞治疗效果。
文章示意图
该研究的临床转化前景
1、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量,从而能更有效清除手术中无法摘除的残余肿瘤,抑制肿瘤复发和转移,提高术后化疗巩固效果,且不造成额外毒副作用。
2、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量,提高肿瘤内G2/M期细胞比例,提高对放疗的敏感度,从而在低剂量放疗作用下也可造成有效的肿瘤抑制作用。这种联合模式的结局是,化疗毒副作用降低了,放疗的毒副作用也降低了(因为剂量降低了),而肿瘤的放化疗联合效果提高了,较完美的解决了放化疗的联合毒性。
3、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量能将乳腺癌免疫微环境从“冷”转到“热”,包括降低的胶原蛋白密度、提高的炎症因子,从而有效提高外源T细胞、DCs细胞和巨噬细胞Mφ对肿瘤的浸润,有望改善后续免疫细胞治疗的效果(CAR-T、CAR-M等)。
颜林志副主任医师,陈一杰教授,林晓骥副主任医师以及卢晓声副主任医师为本文共同通讯作者。硕士研究生尹青青、陈梦纯主管药师、硕士研究生钟宇桐、毛伟安为本文的共同第一作者。本论文受到浙江省自然科学基金杰出青年基金项目(LR22H150001)、浙江省与科技部联合共建的重点项目(WKJ-ZJ-2339)、温州市科学技术局重大创新项目(2021ZY0002)、宁波市自然科学基金重点项目(2023J037)、中国自然科学基金(81701828)、浙江省自然科学基金青年基金项目(LQ22H180008)、浙江省医学卫生科技计划项目一般项目(2024KY153)以及浙江省自然科学基金基金项目(LTGY24H160041)的支持。此外,本论文还得到了温州医科大学第二附属医院肿瘤学科组(z2-2023010,z3-2023028)和浙江省高峰学科(温州医科大学—药学)的支持。
原文链接:
https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-025-03571-z
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