铂耐药或铂难治性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是临床治疗的难点，尤其是无BRCA突变的患者，预后极差，中位总生存期（OS）仅12-15个月，且治疗选择有限。目前，铂类化疗仍是标准治疗，但应答率低且持续时间短，随着治疗线数增加，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）进一步下降。

PARP抑制剂（PARPi）在BRCA突变肿瘤中显示出活性，但在BRCA野生型铂耐药肿瘤中获益甚微，ORR常<5%，因此亟需探索新策略以扩大PARPi的应用范围。Alpelisib是一种口服、α特异性PI3K抑制剂，可选择性抑制p110α亚型，且与PARPi存在协同作用——临床前研究表明，PI3K抑制可通过下调BRCA1/2、灭活同源重组修复（HRR）、增加DNA损伤等机制，使BRCA野生型肿瘤对PARPi敏感。

本研究（EPIK-O/ENGOT-ov61）是一项III期临床试验，核心目的是比较alpelisib联合olaparib与单药化疗（医生选择的紫杉醇或聚乙二醇脂质体阿霉素）在铂耐药/铂难治性、无BRCA突变的HGSOC患者中的疗效。具体包括：

1. 评估联合用药是否能改善主要终点——由盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST1.1标准评估的PFS；

2. 分析次要终点，如ORR、缓解持续时间（DOR）、OS及安全性；

3. 探索与联合用药应答相关的生物标志物，为精准治疗提供依据。

研究设计

本研究为多中心、开放标签、随机III期试验，于2023年4月21日完成数据截止，共纳入358例患者，按1:1随机分配至联合用药组（alpelisib+olaparib，n=180）或化疗组（医生选择的治疗，TPC，n=178）。

入组标准包括：组织学确诊为HGSOC或高级别子宫内膜样卵巢癌等；无胚系或已知体细胞BRCA突变；铂耐药（末次铂治疗后1-6个月进展）或铂难治（治疗中或末次剂量后4周内进展）；既往接受过1-3线系统治疗，且需既往使用过贝伐珠单抗（除非禁忌）；允许既往PARPi暴露。

随机分层因素包括：末次铂治疗后复发时间（<3个月vs3-6个月）、既往PARPi使用（是/否）、既往贝伐珠单抗使用（是/否）。患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或自愿退出。

研究方法

1.治疗方案

• 联合用药组：alpelisib200mg每日一次+olaparib200mg每日两次，每28天为一个周期；

• TPC组：紫杉醇80mg/m²每周一次，或聚乙二醇脂质体阿霉素40-50mg/m²每28天一次，不允许组内药物转换或组间交叉。

2.评估指标

• 主要终点：PFS（从随机化至首次记录的疾病进展或任何原因死亡的时间）；

• 次要终点：ORR（完全缓解+部分缓解）、DOR、OS（关键次要终点）、临床获益率（CBR，即完全缓解+部分缓解+稳定疾病≥24周）及安全性。

3.评估方法

• 疗效评估：由BIRC根据RECIST1.1标准进行，局部研究者同步评估；

• 安全性评估：采用《不良事件通用术语标准》（CTCAEv4.03）分级，记录不良事件（AE）、严重AE及剂量调整情况。

4.统计方法

研究设计power为93.5%，计划通过224个事件检测PFS的风险比（HR）=0.6（单侧2.5%显著性水平）。采用Kaplan-Meier法和分层Cox模型分析PFS和OS，分层log-rank检验用于PFS的假设检验；OS仅在PFS显著时进行正式检验。

研究结果

1.基线与随访

两组患者基线特征均衡，中位年龄61岁，92.2%-97.2%为浆液性腺癌，79.6%既往使用过贝伐珠单抗，35.2%既往接受过PARPi。中位随访时间9.3个月，数据截止时联合用药组18.3%、TPC组16.9%的患者仍在治疗。

2.疗效结果

• 主要终点：联合用药组中位PFS为3.6个月（95%CI：3.4-4.3），TPC组为3.9个月（95%CI：3.7-5.4），HR=1.14（95%CI：0.88-1.48，单侧P=0.84），未达到显著性差异；

• 次要终点：联合用药组ORR为15.6%（95%CI：10.6%-21.7%），TPC组为13.5%（95%CI：8.8%-19.4%）；中位DOR分别为7.4个月和5.6个月；中位OS分别为10.0个月和10.6个月（HR=1.22，95%CI：0.87-1.71）。

图：按亚组划分的由BIRC评估的PFS的森林图

3.安全性

联合用药组98.9%的患者发生AE（任何级别），TPC组为97.6%；严重AE发生率分别为51.1%和30.5%。联合用药组常见AE包括恶心（61.7%）、高血糖（52.2%）、呕吐（41.7%）等，与单药已知安全谱一致；3-4级高血糖发生率18.9%，需注意血糖管理。

表：发生率 >20% 的不良事件

4.生物标志物分析

202例患者的下一代测序（NGS）数据显示，35%存在PI3K通路改变，36%为HRD阳性。PI3K通路改变与HRD阴性显著相关（P=0.017），且PI3K改变/HRD阴性患者中，联合用药组应答率（33%）高于TPC组（16%，P=0.15）；AKT2扩增与联合用药应答相关（P=0.04），但样本量较小。

研究结论

该研究显示，EPIK-O试验未达到主要终点，alpelisib联合olaparib在铂耐药/难治性、无BRCA突变的HGSOC患者中，PFS较化疗无显著改善，ORR、OS等次要终点也无统计学差异。在安全性方面，联合用药的安全谱与单药一致，但AE导致的剂量调整和停药率高于化疗组，需权衡获益与风险。未来，生物标志物分析提示PI3K通路改变（尤其是AKT2扩增）可能与联合用药应答相关，为后续精准治疗研究提供方向；但铂耐药HGSOC仍存在未满足的医疗需求，需探索更多新型靶向治疗策略。

原始出处

KonstantinopoulosPA,etal.PrimaryAnalysisofEPIK-O/ENGOT-ov61:AlpelisibPlusOlaparibVersusChemotherapyinPlatinum-ResistantorPlatinum-RefractoryHigh-GradeSerousOvarianCancerWithoutBRCAMutation.JClinOncol.2025.DOI:https://doi.org/10.1200/JCO-25-00225.

Tags： J Clin Oncol：Alpelisib联合Olaparib在无BRCA突变铂耐药卵巢癌中的疗效评估