胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性脑癌，尽管目前标准治疗方案（肿瘤切除术后联合放疗与替莫唑胺（TMZ）化疗，可联合肿瘤治疗电场（TTFields））已应用20余年，但患者预后仍极差。其中，MGMT启动子未甲基化（uMGMT）的胶质母细胞瘤占所有病例的60%以上，对TMZ敏感性低，治疗需求更为迫切。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、尿路上皮癌等多种实体瘤中显示出显著疗效，双ICIs联合治疗（如CTLA-4抑制剂ipilimumab与PD-1抑制剂nivolumab）在部分肿瘤中疗效优于单药。前期NRGOncologyBN002（I期）试验证实，ipilimumab联合nivolumab在新诊断胶质母细胞瘤中具有安全性，并显示出潜在疗效（中位生存期21个月），为进一步开展随机试验奠定了基础。此外，既往多项在胶质母细胞瘤中探索新疗法（如剂量密集TMZ、贝伐珠单抗）的试验均未改善生存，因此亟需验证双ICIs的临床价值。

本研究是一项随机II/III期临床试验，核心目的是评估在新诊断uMGMT胶质母细胞瘤患者中，放疗联合双免疫检查点阻断（ipilimumab+nivolumab）对比放疗联合TMZ的疗效与安全性。具体而言，II期阶段主要终点为无进展生存期（PFS），旨在验证双ICIs是否能显著延长PFS（预设95%power检测风险比（HR）≤0.58，单侧显著性水平P=0.15）；若II期达到预设标准，则进入III期阶段，进一步验证总生存期（OS）的改善情况。

该研究为一项多中心、随机、开放标签的II/III期临床试验，纳入人群为年龄18岁以上，新诊断uMGMT胶质母细胞瘤，Karnofsky功能状态评分（KPS）≥70分（提示患者身体状态较好，能耐受治疗）。共159例患者按1:1随机分为两组：实验组：放疗+ipilimumab+nivolumab（79例）；对照组：放疗+TMZ（80例）。分层因素包括递归分区分析（RPA）分级（III/IV/V）和是否计划使用TTFields，以平衡两组基线特征。

研究人员采用“Go/No-Go”设计，II期阶段在发生100个中心确认的PFS事件后进行分析，若达到预设疗效标准则继续III期；否则终止试验。

研究方法

1.治疗方案

放疗：两组均接受总剂量60Gy的放疗（30次，每次2Gy），采用缩野技术（先照射术后T2-FLAIR异常区域，再局部加量至肿瘤增强区域）。

对照组：放疗期间及之后接受标准TMZ治疗（放疗期每日75mg/m²，随后6个周期辅助治疗，每周期第1-5天150-200mg/m²）。

实验组：不使用TMZ，放疗期间及之后给予ipilimumab（1mg/kg，每4周1次，最多4次）联合nivolumab（3mg/kg，每2周1次，直至疾病进展）。

TTFields使用：对照组允许在放疗后使用TTFields，实验组因潜在皮肤毒性叠加风险禁用。

2.评估指标与随访

主要终点：II期为PFS（从随机化至疾病进展或任何原因死亡的时间），由中心独立评估（盲于治疗分组）；III期为OS。

疾病进展标准：采用2010年RANO标准，以放疗后MRI为基线，12周内进展定义为放射野外新增强病灶或病理确认存活肿瘤，12周后定义为增强病灶面积增加≥25%或临床恶化。

随访频率：放疗后4周行首次MRI，之后每2个治疗周期复查，同时监测不良事件（按CTCAEv5.0分级）、神经认知功能等。

研究结果

1.基线特征：两组患者在年龄（中位60岁）、性别（男性66%）、KPS评分（90-100分占61%）、手术切除范围（全切除占65%）、RPA分级等基线特征上均衡，无显著差异。

2.疗效结果

PFS：中位随访12.9个月后，100个PFS事件（对照组46例，实验组54例）分析显示，实验组中位PFS为7.7个月，显著短于对照组的8.5个月（HR=1.47，70%CI1.19-1.83；单侧P=0.96），未达到II期预设标准。

OS：数据尚未成熟（51%患者存活），两组中位OS均约为13个月（HR=0.95，95%CI0.61-1.49；P=0.36），未观察到显著差异。

图：按治疗组划分的PFS

3.安全性：3-5级治疗相关不良事件发生率在对照组为37.8%，实验组为41%（P=0.69），无显著差异。实验组报告2例治疗相关死亡（自身免疫病和结肠炎各1例），对照组无治疗相关死亡。

4.TTFields使用：仅对照组4例（11%）实际使用TTFields，实验组因禁用无使用，对结果影响有限。

总结

在新诊断uMGMT胶质母细胞瘤患者中，放疗联合ipilimumab+nivolumab的双免疫治疗未优于标准放疗联合TMZ，反而PFS数值更短，试验因未达到II期终点而终止，不进入III期。

本研究未发现新的安全性信号，但进一步支持TMZ在uMGMT胶质母细胞瘤中的基础治疗价值——即使在对TMZ相对不敏感的人群中，其疗效仍不可替代。未来研究需探索更精准的分子筛选策略（如PD-L1表达、突变负荷），以识别可能从免疫治疗获益的亚群，同时需谨慎评估替代TMZ的新疗法的风险与收益。

原始出处

LassmanAB,etal.DualImmuneCheckPointBlockadeinMGMTUnmethylatedNewlyDiagnosedGlioblastoma:NRGOncologyBN007,aRandomizedPhaseII/IIIClinicalTrial.JClinOncol.2025.DOI:https://doi.org/10.1200/JCO-25-00618.

Tags： J Clin Oncol：ipilimumab 联合 nivolumab 在胶质母细胞瘤治疗中失利