胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过80%的患者在确诊时已存在不可切除或转移性病变，5年总生存率（OS）≤10%。对于转移性胰腺癌，系统化疗是标准治疗手段，而免疫检查点抑制剂或分子靶向药物的获益有限。目前，改良的氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂方案（mFOLFIRINOX）与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（nab-paclitaxel+gemcitabine）均被推荐作为一线治疗，但两者缺乏直接比较。此外，S-1、伊立替康和奥沙利铂方案（S-IROX）在Ib期试验中显示出抗肿瘤活性，因此需要通过头对头试验明确这三种方案的优劣。

GENERATE（JCOG1611）试验是一项随机II/III期研究，旨在直接比较mFOLFIRINOX、S-IROX与nab-paclitaxel+gemcitabine作为转移性或复发性胰腺癌一线治疗的疗效与安全性。其核心目标是验证mFOLFIRINOX或S-IROX是否在OS上优于nab-paclitaxel+gemcitabine，为临床治疗选择提供证据。

研究设计

本试验为多中心、开放标签、随机II/III期试验，在日本45个中心开展。纳入患者按1:1:1比例随机分配至三组：mFOLFIRINOX组、S-IROX组、nab-paclitaxel+gemcitabine组。随机化采用最小化法，分层因素包括研究机构、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS，0或1）、疾病状态（转移性或复发性）。

图：试验流程图

试验分为II期和III期部分：II期主要终点为S-IROX组的客观缓解率（ORR）；III期主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR、不良反应及剂量强度。计划在50%患者入组后进行中期分析，若发现试验组OS劣于对照组（风险比HR>1.0）且无统计学优势可能，则因无效性终止试验。

研究方法

入排标准：纳入年龄20-75岁、ECOGPS0或1、病理确诊为转移性或复发性胰腺导管腺癌或腺鳞癌的患者；排除既往接受过胰腺癌化疗（辅助化疗结束≥24周者除外）、UGT1A1基因型不符合要求等情况。

治疗方案：

mFOLFIRINOX组：奥沙利铂85mg/m²（2小时）、伊立替康150mg/m²（90分钟）、亚叶酸钙200mg/m²（2小时），第1天给药；氟尿嘧啶2400mg/m²（46小时），第1-3天给药，每2周重复。

S-IROX组：奥沙利铂85mg/m²（2小时）、伊立替康150mg/m²（90分钟），第1天给药；S-180mg/m²/天，口服，第1-7天，每2周重复。

nab-paclitaxel+gemcitabine组：nab-紫杉醇125mg/m²+吉西他滨1000mg/m²，第1、8、15天给药，每4周重复。

2.评估方法：每6周通过增强CT或MRI按RECIST1.1标准评估肿瘤状态；定期进行体格检查和实验室检查，不良反应按CTCAE4.0标准分级。

3.统计分析：采用分层log-rank检验比较OS，Cox回归模型计算HR及95%置信区间（CI）；Kaplan-Meier法估计生存结局。III期部分计划样本量720例，假设对照组中位OS11个月，试验组15个月（HR=0.73），α=1.25%（单侧），检验效能80%。

研究结果

1.入组与终止情况：2019年4月至2023年3月共入组527例患者，426例纳入中期分析。中期分析显示，nab-paclitaxel+gemcitabine组中位OS为17.1个月，mFOLFIRINOX组14.0个月（HR=1.31，95%CI0.97-1.77），S-IROX组13.6个月（HR=1.35，95%CI1.00-1.82）；两组最终分析显示优势的预测概率均<1%，试验因无效性提前终止。

2.疗效方面：全人群中位随访10.1个月，nab-paclitaxel+gemcitabine组中位OS17.0个月，mFOLFIRINOX组14.0个月（HR=1.29），S-IROX组13.6个月（HR=1.29）；中位PFS三组相近（6.7个月、5.8个月、6.7个月）。ORR方面，S-IROX组最高（42.4%），nab-paclitaxel+gemcitabine组35.4%，mFOLFIRINOX组32.4%。

图：Kaplan-Meier估计的（A）计划的中期分析时的OS；（B）更新后的总生存期以及（C）无进展生存期（PFS）

3.安全性：mFOLFIRINOX组和S-IROX组3-4级厌食症发生率更高（23.3%、27.5%vs5.0%），腹泻也更常见（8.8%、23.0%vs1.1%）；nab-paclitaxel+gemcitabine组3-4级中性粒细胞减少更频繁（60.3%vs51.5%、38.7%）。治疗相关死亡仅1例（S-IROX组）。

研究结论

在转移性或复发性胰腺癌一线治疗中，mFOLFIRINOX和S-IROX的OS均不优于nab-paclitaxel+gemcitabine，且后两者胃肠道毒性更显著。nab-paclitaxel+gemcitabine仍为体能状态良好患者的优选方案，但胰腺癌治疗需超越化疗，亟需基于生物标志物的精准选择。

原始出处

Ohba A, Ozaka M, Mizusawa J, et al. Modified Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin or S-1, Irinotecan, and Oxaliplatin Versus Nab-Paclitaxel + Gemcitabine in Metastatic or Recurrent Pancreatic Cancer (GENERATE, JCOG1611): A Randomized, Open-Label, Phase II/III Trial. J Clin Oncol. Published online July 28, 2025. doi:10.1200/JCO.24.00936

Tags： J Clin Oncol：转移性胰腺癌一线治疗方案之争，孰优孰劣？