近年来，随着对肝细胞癌（HCC）组织结构和免疫微环境理解的不断加深，免疫治疗已逐步成为HCC研究的热点方向。免疫检查点抑制剂（ICIs）以及过继性细胞治疗（ACT）等策略的兴起，为HCC治疗带来了全新的希望。ACT是一种具有前景的治疗方式，通过体外激活并扩增患者自身或供体来源的免疫效应细胞，再将其输注回体内，用于治疗感染性疾病、自身免疫病和各类恶性肿瘤。随着细胞免疫疗法的不断发展，其在多种肿瘤治疗中展现出良好前景，已被广泛用于临床实践。特别是CAR-T细胞在实体瘤治疗中的探索不断深入，CAR-NK细胞也显示出独特优势，使得研究者开始将目光聚焦于新型的CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）疗法。目前，CAR-M细胞的来源主要包括外周血单个核细胞（PBMC）、诱导性多能干细胞（iPSC）以及人单核细胞白血病系THP-1，相关研究已在多种癌症模型中展开尝试。

肝脏是一个高血流灌注的器官，天然富含先天免疫细胞，特别是各种类型的巨噬细胞。包括来源于单核细胞的募集型巨噬细胞（MDMs）以及肝内常驻的组织巨噬细胞（TRMs），它们在介导吞噬、清除病原体以及抑制肿瘤在肝内扩散中发挥重要作用。因此，靶向巨噬细胞的细胞治疗策略在HCC中展现出巨大的应用潜力。然而，当前巨噬细胞治疗仍面临两项主要挑战：其一是细胞数量受限，由于巨噬细胞本身不具备显著的扩增能力，患者可供回输的细胞数量较少，影响治疗效能；其二是巨噬细胞的吞噬功能相对有限，提升其吞噬活性仍是亟需攻克的技术瓶颈。

2025年5月，北京大学三〇二临床医学院李爽博士作为第一作者，陆荫英教授为通讯作者，在《Gut》期刊发表了一项研究，系统探讨了NLRP6在肝癌相关巨噬细胞功能中的作用。研究团队通过患者组织的免疫荧光染色，结合多种HCC小鼠模型（包括自发性、原位种植及皮下移植模型），在野生型、Nlrp6基因敲除小鼠及巨噬细胞特异性敲除模型中，开展了转录组测序、流式细胞术和组织病理学分析，并利用肿瘤细胞和荧光微粒评估了巨噬细胞的吞噬能力。进一步结合多组学技术、免疫共沉淀质谱、Western blot和Co-IP实验，揭示了NLRP6的PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域之间的相互作用。结果表明，NLRP6通过该分子互作轴抑制了巨噬细胞的浸润及吞噬功能，进而促进HCC的发生与发展。此外，研究提出将Nlrp6缺失型巨噬细胞进行过继转移，有望增强其抗肿瘤活性，从而成为一种潜在的HCC治疗策略。

综上所述，本研究旨在揭示NLRP6通过与E-Syt1的相互作用，抑制巨噬细胞浸润及吞噬活性，从而促进HCC进展的作用机制。其具体作用位点为NLRP6的PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域。在治疗方面NLRP6缺失型（Nlrp6^-/-）巨噬细胞进行过继转移显著抑制了体内肿瘤生长，为靶向巨噬细胞开发新型HCC免疫治疗策略提供了新的方向。

6月15日，法国国家健康与医学研究院肝癌专家Angelique Gougelet教授在Gut撰写专文点评（DOI: 10.1136/gutjnl-2025-335795），高度肯定了本研究价值，强调NLRP6/E-Syt1轴在肿瘤免疫治疗中的潜力，同时呼吁进一步机制探索和临床前安全性评估。该研究为HCC及其他实体瘤的巨噬细胞疗法提供了新思路，未来需跨学科合作以解决转化医学中的复杂性。

摘自：LI S, FU Y, JIA X, et al. NLRP6 deficiency enhances macrophage-mediated phagocytosis via E-Syt1 to inhibit hepatocellular carcinoma progression[J]. Gut, 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-334448. [Epub ahead of print].

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