美国每年有近400万产妇分娩，其中每15例分娩就有1例并发产时发热^[1，2]。产时发热可由非感染性因素引起，如硬膜外镇痛、前列腺素的应用、脱水、甲状腺功能亢进及环境温度过高等；也可源于感染性因素，如绒毛膜羊膜炎或羊膜腔感染^[3]。无论病因如何，产时发热已被证实与新生儿及产妇发病率增加相关。然而，既往关于产时发热严重程度与母婴结局相关性的研究，结论不一^[4，5]。

华盛顿大学（圣路易斯）的研究人员近期发表于《American Journal of Obstetrics Gynecology》的一项前瞻性队列研究^[6]，探讨了产热严重程度与新生儿发病率之间的关系，并评估了达到产时最高体温与分娩之间的时间间隔是否增加新生儿发病率的风险。

方法

本研究为一项前瞻性队列研究的二次分析。研究对象为2010年至2015年在某三级教学医院因引产或自然分娩入院的足月单胎产妇。

收集产妇人口统计学特征、产前信息、产程详细情况、新生儿及产妇诊断等资料。产程中每4小时测量一次口腔温度，若发现发热则需在最近一次测温后1小时内复测。根据美国妇产科医师学会指南，患者仅在诊断为羊膜腔内感染时使用抗生素治疗。根据分娩期间最高体温（Tmax），将产妇分为三个独立队列：无热（<38℃）、低热（38℃-39℃）和高热（>39℃）。本研究进行时，尚无治疗产时发热的标准化方案。产时发热是否应用对乙酰氨基酚治疗，由患者的主治医生酌情决定。当确诊绒毛膜羊膜炎时，给予氨苄西林和庆大霉素治疗。按照医院常规，儿科医师需到场处理并发绒毛膜羊膜炎的分娩病例。

主要结局指标为新生儿复合发病率，当出现以下至少一项则判定为阳性：脐动脉pH值 <7.1、机械通气、新生儿呼吸窘迫、胎粪吸入伴肺动脉高压、低血糖、入住NICU和5分钟Apgar评分<7。次要结局指标包括新生儿神经系统并发症（缺氧缺血性脑病、低温治疗和癫痫发作）发病率及产妇并发症（产后出血，子宫内膜炎和产妇输注红细胞）发病率。

结果

8132名产妇中，278人（3.4%）出现低热，74人（0.9%）出现高热；65%的产妇自述为黑人，7%自述为拉丁裔。与无发热产妇相比，产时发热产妇更具以下特征：年龄较轻、初产、接受硬膜外镇痛、前列腺素应用、机械促宫颈成熟，产程和胎膜破裂时间更长。产时发热产妇也更容易接受催产素，并因被诊断为绒毛膜羊膜炎而进行器械助产或剖宫产分娩。在发热产妇中，42%接受了对乙酰氨基酚治疗，67%和56%使用氨苄西林或庆大霉素。（表1）

在整个研究队列中，491例（6.0%）产妇并发新生儿疾病，44例（0.6%）产妇并发新生儿神经系统疾病，523例（6.4%）产妇出现并发症。随着发热严重程度增加，新生儿复合发病率和神经系统疾病发病率均呈现上升趋势（新生儿复合发病率：无热5.4% vs 低热18.0% vs 高热29.7%；P<0.01；神经系统疾病发病率：无热0.5% vs 低热1.8% vs 高热4.1%；P<0.01）。除胎粪吸入伴肺动脉高压外，各种新生儿并发症的发生率随着发热严重程度的增加而显著升高。新生儿各种神经系统疾病的发病率也随着发热严重程度的增加而升高。（表2）

阴道分娩的亚组分析也是相似的结果，随着发热严重程度的增加，新生儿复合发病率和神经系统疾病发病率增加(新生儿复合发病率:无热3.6%，低热13.7%，高热27.7%;P＜0.01；神经系统疾病发病率:无热0.21%，低热1.2%，高热4.3%；P＜0.01)。（表3）

与无热产妇相比，低热产妇和高热产妇新生儿复合疾病发生风险明显增加(aOR 3.16，95%CI 2.26-4.42；aOR 6.24，95%CI 3.70-10.55)。与低热产妇相比，高热产妇新生儿复合疾病发生风险明显增加(aOR 1.93；95%CI 1.07-3.48)。尽管与无热相比，发热会增加新生儿神经系统疾病的发病率，但与低热相比，高热与新生儿神经系统疾病发生风险之间无相关性(aOR 2.27；95%CI 0.53-9.81)。(表4）

对产程中使用对乙酰氨基酚的产妇进行敏感性分析，结果显示随着发热严重程度的增加，新生儿复合发病率和新生儿复合神经系统疾病发病率增加(趋势性P值＜0.001和0.02)。在使用Cox比例风险回归来解释从Tmax到胎儿娩出的持续时间后发现，与低热相比，高热仍然与新生儿复合发病率显著相关(aHR 2.05，95%CI 1.23-3.43)。然而, 与低热相比，高热与新生儿神经系统疾病发生风险之间没有相关性(aHR 3.05，95%CI 0.7-13.3)。（图）

产妇的发病率随发热程度的增加而增加(无热5.9%，低热19.1%，高热20.3%；P＜0.01)。（表5）

有发热症状的产妇并发症发生风险明显增加(低热vs无热：aOR2.96，95%CI 1.13-4.11；高热vs无热：aOR 3.16，95%CI 1.75-5.73)。然而，高热与低热的产妇并发症发生风险相似(aOR 1.10，95%CI 0.58-2.11)。（表6）

结论

新生儿复合发病率与产时发热的严重程度相关。然而，这种相关性不受产程中产妇达到最高体温的早或晚的影响。新生儿复合神经疾病发病率、产妇发病率与发热严重程度之间没有相关性。

产麻新谭·点评

产时发热一直是产科和产科麻醉领域备受关注的话题，因为大多数产时发热具有以下两种机制之一：感染性或与硬膜外镇痛相关。这项研究证实产时发热严重程度与新生儿复合发病率之间存在相关性。介导发热和炎症反应的核心细胞因子包括IL-1、IL-6和TNF-α。当这些细胞因子引发≥40℃的高热时，可导致细胞直接损伤、血管通透性改变及肠道菌群移位^[7]。产科领域研究显示，发热程度与胎儿所处的母体炎症环境直接相关。值得注意的是，非感染性因素（如硬膜外分娩镇痛）引起的发热同样会导致细胞因子水平升高及母婴不良结局。相较于低热，高热可能激活更强的母体细胞因子级联反应，从而显著增加新生儿不良结局风险^[8]。

关于产时发热的处理，之前研究表明对乙酰氨基酚可能对降低产妇体温无效。这项研究提示，产程中使用对乙酰氨基酚似乎不会降低新生儿发病率随着发热严重程度增加而增加的风险。尽管诊断为绒毛膜羊膜炎，但抗生素给药率低于预期，可能是由于绒毛膜羊膜炎诊断的滞后性，当诊断明确时往往已经分娩。考虑到诊断的局限性以及抗生素治疗对母、胎的潜在益处大于风险，目前指南建议即使尚未查明母体体温升高的原因，当产时发热>38°C并持续30min以上时使用抗生素^[9]。

这项研究也存在一些局限性，包括缺乏产妇发热持续时间、没有收集到足够的B组链球菌预防率和培养证实的新生儿败血症或产妇败血症发生率等数据。此外，对次要结局指标的阴性结果解读时需要谨慎，比如，“新生儿复合神经疾病发病率、产妇发病率与发热严重程度之间没有相关性”，到底是没有相关性还是因为样本量不足未发现相关性？这有待于进一步大样本的研究来确认，轻易地认为“与低热相比，高热并不进一步增加新生儿神经系统疾病发生风险，并不进一步增加产妇并发症风险”可能是不妥当的。

需要强调的是，这项研究证实新生儿复合发病率与产时发热严重程度存在相关性，这种相关性不受产程中患者达到最高体温的早或晚的影响。换言之，没有证据表明减少胎儿产时发热暴露的持续时间可以预防已知的不良新生儿结局。因此，产时发热不是剖宫产以改善新生儿结局为目的中断产程的指征。发热严重程度应用来指导资源的合理利用，尤其发热严重程度较重的产妇分娩时需要儿科医生及时到场处理新生儿相关状况。

参考文献

[1]Greenwell EA, Wyshak G, Ringer SA, Johnson LC, Rivkin MJ, Lieberman E. Intrapartum temperature elevation, epidural use, and adverse outcome in term infants. Pediatrics 2012;129:e447–54.

[2]Towers CV, Yates A, Zite N, Smith C, Chernicky L, Howard B. Incidence of fever in labor and risk of neonatal sepsis. Am J Obstet Gynecol 2017;216:596.e1–5

[3]Higgins RD, Saade G, Polin RA, et al. Evaluation and management of women and newborns With a maternal diagnosis of chorioamnionitis: summary of a workshop. Obstet Gynecol 2016;127:426–36

[4]Ashwal E, Salman L, Tzur Y, et al. Intrapartum fever and the risk for perinatal complications e the effect of fever duration and positive cultures. J Matern Fetal Neonatal Med 2018;31: 1418–25.

[5]Hochler H, Lipschuetz M, Guedalia J, et al. The impact of peak and duration of maternal intrapartum fever on perinatal outcomes. Am J Obstet Gynecol MFM 2021;3:100390.

[6]Hensel D, Zhang F, Carter EB, et al. Severity of intrapartum fever and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2022;227(3):513.e1-513.e8.

[7]Walter EJ, Hanna-Jumma S, Carraretto M, Forni L. The pathophysiological basis and consequences of fever. Crit Care 2016;20:200.

[8]Segal S, PancaroC, Bonney I, Marchand JE. Noninfectious fever in the near-term pregnant rat induces fetal brain inflammation: a model for the consequences of epidural-associated maternal fever. Anesth Analg 2017;125:2134–40.

[9]Goetzl L. Maternal fever in labor: etiologies, consequences, and clinical management. Am J Obstet Gynecol. 2023;228(5S):S1274-S1282.

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