引言

在与癌症的漫长斗争中，我们逐渐认识到，癌细胞不仅是失控增殖的“疯子”，更是一个精于算计的“代谢大师”。为了满足其贪婪的生长需求，它会疯狂掠夺体内的各种营养物质，其中，脂质（lipids）是它最为青睐的“战略物资”之一。然而，囤积脂肪是一把双刃剑，它在提供能量和构建模块的同时，也让癌细胞面临着“油尽灯枯”的风险——一种名为“铁死亡（ferroptosis）”的细胞程序性死亡。那么，癌细胞是如何巧妙地利用脂质，既享受其利，又规避其害的呢？

6月11日《Nature》发表了一项突破性研究，“Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis”（糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取保护肿瘤免于铁死亡）。这项研究揭示了癌细胞一个前所未闻的生存策略：它们并非通过传统的“正门”被动接收脂质，而是主动伸出无数“粘性触手”，高效地“走私”血液中的脂蛋白（lipoproteins），并从中获取一种关键的“抗氧化神药”——维生素E，以此构建起一道坚不可摧的“防锈铁壁”，抵御铁死亡的侵袭。这不仅刷新了我们对肿瘤代谢的认知，更可能为癌症治疗开辟一条全新的道路。

深海险境与救生圈——铁死亡与脂蛋白的意外纠葛

要理解这项研究的精髓，我们必须先回顾一个概念——铁死亡（ferroptosis）。

想象一下细胞内的脂质，就像一艘艘满载货物的轮船。正常情况下，它们平稳运行，为细胞生命活动提供保障。但当细胞内铁离子过多，或者抗氧化系统失灵时，这些脂质就会像暴露在潮湿空气中的铁器一样，发生剧烈的“生锈”反应——即脂质过氧化（lipid peroxidation）。这种“生锈”是致命的，它会破坏细胞膜的完整性，最终导致细胞崩溃死亡。这个过程，就是铁死亡。它是一种依赖铁离子的、非凋亡性的细胞死亡方式，被认为是清除异常细胞、抑制肿瘤生长的天然屏障。

然而，狡猾的癌细胞总有办法逃避死亡。研究人员首先提出了一个大胆的猜想：既然癌细胞如此热衷于从外界摄取脂质，那么这些通过血液循环运输的“外卖”脂质——脂蛋白（lipoproteins），是否扮演了某种特殊的保护角色？

为了验证这一点，研究人员进行了一项巧妙的CRISPR基因编辑筛选。他们以HeLa宫颈癌细胞为模型，设计了两种培养环境：一种是“营养不良”的，即培养基中缺乏脂蛋白；另一种是“营养丰富”的，补充了生理浓度的脂蛋白。他们的目标是找出，在没有脂蛋白“救济”时，哪些基因对癌细胞的生存变得“性命攸关”。

一个名为GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的基因，在“脂蛋白断供”的条件下，其重要性急剧飙升。GPX4是细胞内抵抗铁死亡的“总司令”，它的核心任务就是修复“生锈”的脂质，防止灾难发生。当没有脂蛋白时，细胞对GPX4的依赖达到了顶峰，这强烈暗示：脂蛋白正在分担，甚至替代GPX4的工作，为癌细胞提供抗铁死亡的保护！

为了证实这个发现，研究人员采取了更直接的手段。他们利用CRISPR技术敲除了包括B16黑色素瘤、HeLa宫颈癌、A-498和786-O肾癌在内的多种癌细胞中的GPX4基因。正如预期的那样，这些“卸甲”后的癌细胞无法存活。然而，奇迹发生了：当在培养基中加入低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）时，这些本该死去的癌细胞竟然“起死回生”，恢复了增殖能力。特别是在GPX4被敲除的HeLa细胞中，加入HDL使其增殖的对数倍增数从接近0恢复到近3，几乎完全达到了铁死亡抑制剂Fer-1的救援效果。值得注意的是，HDL的保护效果普遍优于LDL，而单纯的胆固醇（cholesterol）则毫无作用。

这一系列实验证明：血液中的脂蛋白，是癌细胞抵抗铁死亡的强大“救生圈”。这个发现如同一道闪电，划破了我们对肿瘤脂质代谢的传统认知，但同时也引出了一个更深层次的问题。

解构“救生圈”——脂蛋白的“超能力”藏在哪个锦囊里？

脂蛋白并非单一分子，它是一个复杂的“包裹”，外壳是磷脂和蛋白质，内部则装载着各种脂质货物，如胆固醇、甘油三酯和多种脂溶性维生素。那么，真正发挥抗铁死亡作用的“灵丹妙药”，究竟是哪一种成分呢？

秘密在“货物”，不在“快递盒”
首先，要排除“快递盒”本身的干扰。研究人员使用了一种巧妙的技术，将天然脂蛋白中的脂质核心“掏空”，再用一种不具备抗氧化活性的中性脂质——三硬脂酸甘油酯（tristearin）——进行填充，制造出“空壳”的重组脂蛋白（reconstituted lipoproteins）。当他们用这种重组脂蛋白去拯救GPX4缺陷的癌细胞时，发现其完全失去了保护能力。这个结果表明：保护作用的秘密不在于脂蛋白的结构本身，而在于它所携带的天然“货物”——那些非极性脂质（nonpolar lipids）。

锁定嫌疑人：维生素E脱颖而出
接下来，研究人员开始排查这些“货物”。已知的脂蛋白乘客中，至少有五种具备抗铁死亡的潜力：维生素E（Vitamin E）、维生素K2（Vitamin K2）、辅酶Q10（CoQ10）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和7-脱氢胆固醇（7-DHC）。它们有的能像“清道夫”一样直接中和脂质过氧化自由基，有的则能加固细胞膜，使其不易“生锈”。

为了找出真正的“主角”，研究人员动用了高精度的非靶向脂质组学分析。他们比较了用LDL和HDL处理过的B16黑色素瘤细胞内的脂质成分变化。在数百种发生显著变化的脂质中，一个分子的名字格外耀眼——α-生育酚（α-tocopherol, α-toc）。α-生育酚是维生素E在人体内最主要、活性最强的形式。数据显示，与LDL处理的细胞相比，HDL处理的细胞中α-生育酚的含量出现了最显著的倍数增长，高出数倍。这一发现，将所有的线索都指向了这位“抗氧化明星”。

体内验证：饮食中的维生素E决定肿瘤生长
为了提供更坚实的因果证据，研究人员将目光从培养皿转向了活体小鼠模型。他们设计了一项营养学实验：将小鼠分为两组，一组喂食正常的、维生素E充足的饲料（每公斤含100国际单位），另一组则喂食维生素E严重缺乏的饲料（每公斤仅含7国际单位），而其他所有营养成分完全一致。

在这样的饮食干预下，研究人员将Karpas299淋巴瘤、HeLa宫颈癌和B16黑色素瘤细胞分别植入小鼠体内，观察肿瘤的生长情况。结果令人振奋：四周后，与正常饮食组相比，喂食低维生素E饲料的小鼠，其肿瘤重量平均分别减少了约3倍、1.8倍和2.3倍。 更重要的是，这些小鼠血液中的α-生育酚水平确实显著降低，而循环脂蛋白总量并未改变。

这项体内实验强有力地证明，系统性的α-生育酚供应是驱动肿瘤生长的关键因素之一。癌细胞正是通过摄取富含α-生育酚的脂蛋白，才获得了抵抗铁死亡、肆意生长的能力。至此，脂蛋白“救生圈”的秘密成分被成功破解。然而，一个新的谜团又浮出水面：癌细胞究竟是如何如此高效地“捕获”这些满载维生素E的脂蛋白的呢？

“第三类接触”——癌细胞如何“走私”脂蛋白？

传统的生物学教科书告诉我们，细胞摄取脂蛋白主要通过细胞膜上的“正规通道”——脂蛋白受体，比如大名鼎鼎的低密度脂蛋白受体（LDLR）。但这项研究的发现，却指向了一条鲜为人知的“走私”路线。

研究人员再次运用了双重CRISPR筛选这一利器，这次他们选择了一种对脂蛋白摄取极为活跃的淋巴瘤细胞——Karpas299。这个设计的巧妙之处在于“双重”：其一是寻找“抗铁死亡”基因，在GPX4抑制剂存在的条件下，寻找那些一旦被敲除，就会让癌细胞变得不堪一击的基因。其二是寻找“脂蛋白搬运工”基因，用荧光染料标记LDL，让癌细胞吞噬，然后通过流式细胞术分选出吞噬能力最强和最弱的两群细胞，比较它们之间的基因差异。

研究人员的推理是：如果一个基因在这两个筛选榜单上都名列前茅，那么它极有可能就是连接“脂蛋白摄取”和“抗铁死亡”这两个过程的关键枢纽。

结果揭晓时，一个令人惊讶的模式出现了。两个榜单的共同“高分命中基因”，并非任何已知的脂蛋白受体，而是共同指向了一个此前在肿瘤脂质摄取领域被忽视的代谢通路——糖胺聚糖（Glycosaminoglycan, GAGs）生物合成通路。

糖胺聚糖（GAGs），听起来很陌生，但它其实是细胞表面的“常客”。它们是由重复的双糖单元构成的长链多糖，像无数根柔软而带有粘性的“触手”，附着在细胞膜的蛋白质上，形成蛋白聚糖（proteoglycans）。这些“触手”带有大量负电荷，在细胞通讯、黏附和信号传导中扮演着重要角色。

在这条通路中，一个名为UGDH的酶是“总开关”，它负责合成GAG链的基本构件之一——葡萄糖醛酸（GlcUA）。在筛选中，UGDH是两个榜单上得分最高的基因之一，这意味着它既是抵抗铁死亡的“要害”，也是摄取脂蛋白的“咽喉”。

为了验证这个革命性的发现，研究人员系统地敲除了多种癌细胞（包括HeLa、A-498、Caki-2等）中的UGDH基因。结果与筛选预测的完全一致：首先，UGDH敲除的癌细胞对GPX4抑制剂变得异常敏感。其次，UGDH敲除显著降低了癌细胞对LDL和HDL的摄取能力，降幅普遍在2到3倍之间。最后，在小鼠体内，UGDH敲除的癌细胞所形成的肿瘤，其尺寸比对照组小了2至4倍，甚至在某些模型中完全无法成瘤。

更具说服力的是，当研究人员给植入了UGDH缺陷肿瘤的小鼠注射铁死亡抑制剂Liproxstatin-1时，这些本已“发育不良”的肿瘤竟然重新开始生长。这完美地形成了一个逻辑闭环：GAGs生物合成 → 脂蛋白摄取 → 抵抗铁死亡 → 肿瘤生长。

这条由GAGs主导的“走私”路线的发现，彻底颠覆了以受体为中心的传统模型。它告诉我们，癌细胞并非仅仅被动地等待“快递上门”，而是主动编织了一张由“糖链”构成的巨网，来高效捕获血液中的脂质“补给船”。

细胞表面的“粘性触手”——解密GAGs的工作现场

GAGs的合成工厂在细胞内部，但它的工作舞台却在细胞表面。那么，是否可以进一步证明，正是这些暴露在外的“粘性触手”，在直接执行“捕获”任务呢？

为了直击现场，研究人员设计了一个极为直观的实验。他们不再从基因层面进行干预，而是直接对细胞表面进行“物理操作”。他们使用了两种特殊的生物“剪刀”：肝素酶（heparinase）专门剪切GAGs中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）链，以及软骨素酶（chondroitinase）专门剪切GAGs中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate, CS）链。

他们用这两种酶来“剃掉”活的癌细胞表面的GAG“触手”，然后观察脂蛋白的摄取情况。

结果再一次令人信服。在786-O肾癌细胞中，单独“剃掉”HS或CS，就能分别将LDL的摄取量降低22%和14%。如果将HS和CS两种“触手”同时剃掉，LDL的摄取量则骤降了62%！对于HDL的摄取，这种效应同样存在，联合处理使其摄取量下降了43%。

这个实验如同在犯罪现场找到了决定性的指纹，证明：细胞表面的硫酸化GAGs是介导癌细胞高效摄取脂蛋白的关键物理结构。 它们利用自身的负电荷，像静电吸盘一样，与脂蛋白表面的正电荷区域相互作用，从而将这些“营养包裹”捕获并拉近到细胞膜，促进后续的内吞。

研究人员还进一步证实，这种“剃毛”处理，只有在有脂蛋白存在的条件下，才会让癌细胞的脂质过氧化水平升高。这再次将GAGs的物理捕获功能与脂蛋白的抗氧化保护功能紧密地联系在了一起。

从实验室到临床——肾癌中的“脂肪”与“糖衣”

所有基础研究的最终目标，都是为了解决临床问题。这项研究的发现，是否在真实的人类癌症中具有意义呢？研究人员将目光投向了一种特殊的癌症——透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）。

之所以选择ccRCC，是因为它是一种著名的“富含脂肪”的癌症，其细胞在显微镜下因充满脂滴而显得“透明”。这使得它成为检验“GAG-脂蛋白-铁死亡”这一新理论的完美天然模型。

研究人员收集了20位ccRCC患者的肿瘤组织及其配deut癌旁正常肾组织样本，进行了一场全面的分析。

肿瘤中的“人赃俱获”
分析结果显示，在20对样本中，有17例肿瘤的α-生育酚水平比癌旁正常组织高出2倍以上，中位数增幅更是达到了惊人的10.9倍！ 这直接说明，ccRCC肿瘤正在疯狂地从血液中“囤积”富含维生素E的脂蛋白。与此同时，这些肿瘤组织中的硫酸软骨素（CS）水平也显著高于正常组织。通过RNA测序，研究人员发现，与正常肾组织相比，ccRCC肿瘤中大量负责合成蛋白聚糖的基因被显著上调。

“糖衣”越厚，预后越差
更关键的是，研究人员利用大型癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行分析，发现那些“蛋白聚糖”基因表达得分高的ccRCC患者，其生存预后明显更差。

这些来自人类患者样本的数据，将实验室中的发现与临床现实紧密地联系在一起：ccRCC肿瘤通过上调GAGs的生物合成，为自己穿上了一层厚厚的“糖衣”，这层“糖衣”帮助它们高效捕获脂蛋白，获取维生素E，从而抵抗铁死亡，最终导致更强的侵袭性和更差的患者预后。

在“替身”模型中的终极验证
为了进行功能上的最终验证，研究人员使用了患者来源的异种移植（PDX）模型。这种模型是将患者的新鲜肿瘤组织直接植入免疫缺陷小鼠体内，能最大程度地模拟肿瘤在人体内的真实生物学行为。当研究人员通过CRISPR技术在PDX细胞中敲除GAG合成的关键酶UGDH后，再将这些细胞植入小鼠肾脏。结果，这些被剥夺了“糖衣”合成能力的PDX肿瘤细胞，完全无法在小鼠体内生长，而对照组则能形成硕大的肿瘤。

这个实验，为“GAGs是肿瘤生长所必需”这一结论，提供了迄今为止最强有力的体内证据。

揭开癌细胞的“糖衣”，直击其“油腻”的软肋

这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的科学侦探故事，带领我们层层深入，揭示了癌细胞一个复杂而巧妙的生存法则。

它告诉我们，脂蛋白是癌细胞抵抗铁死亡的“外援盾牌”，其核心武器是其中携带的α-生育酚（维生素E）。

它告诉我们，癌细胞捕获这面盾牌，并非主要依靠传统的“受体”通道，而是开辟了一条由细胞表面糖胺聚糖（GAGs）主导的高效“走私”路线。

它告诉我们，这条“GAG-脂蛋白-铁死亡”轴心，在真实的ccRCC等肿瘤中普遍存在，并且与患者的不良预后密切相关。

这一系列发现的意义是深远的。它不仅为我们理解肿瘤如何适应氧化应激环境提供了全新的视角，更重要的是，它指明了一个极具潜力的治疗新靶点。

直接限制患者的维生素E摄入或阻断GPX4功能，既不现实也可能带来巨大毒副作用。但现在，我们有了一个新的选择：我们是否可以开发药物，去特异性地抑制肿瘤细胞GAGs的生物合成，或者破坏其表面的GAGs结构呢？ 这就如同拆毁了癌细胞赖以“走私”脂肪的“码头”，让其无法获得抗氧化的“军火”，从而暴露在铁死亡的威胁之下。这样的策略，有望将癌细胞的“生存优势”转变为“致命弱点”，为癌症治疗带来新的曙光。

科学的魅力，就在于不断地揭示未知，挑战已知。这项研究正是这样一座里程碑，它让我们再次感叹于癌细胞的狡猾与复杂，也让我们在征服癌症的道路上，看到了更加清晰和充满希望的前方。

参考文献

Calhoon D, Sang L, Ji F, Bezwada D, Hsu SC, Cai F, Kim N, Basu A, Wu R, Pimentel A, Brooks B, La K, Paulina Serrano A, Cassidy DL, Cai L, Toffessi-Tcheuyap V, Moussa ME, Uritboonthai W, Hoang LT, Kolli M, Jackson B, Margulis V, Siuzdak G, Brugarolas J, Corbin I, Pratt DA, Weiss RJ, DeBerardinis RJ, Birsoy K, Garcia-Bermudez J. Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis. Nature. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41586-025-09162-0. Epub ahead of print. PMID: 40500442.

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