简介

侵袭性黏液腺癌（IMA）是肺腺癌的一种组织学亚型，具有明显的临床、影像学、组织病理学和分子特征。与侵袭性非黏液性腺癌（INMAs）相比，IMAs较少见，约占肺腺癌的3-10%。影像学上，IMAs可表现为实性结节或肺样实变区域，多灶性和双侧肺受累很常见，易与肺炎或转移性癌混淆。在这篇综述中，作者回顾了IMAs的组织病理学特征，阐述了其遗传特征的最新进展。

 组织学改变

在最新版的WHO分类中，IMAs分为杯状细胞型（类似于胃小凹上皮）和柱状细胞型（类似于反应性呼吸道上皮细胞）。然而，根据肿瘤细胞的特征，其它形态学变异，可存在于IMAs中。这些形态变异，在小活检标本的诊断中具有挑战性。

 基于细胞形态的IMA组织学分型

1、腺泡型

MA中最常见的形态。肿瘤细胞位于基底，细胞核温和，可见明显的胞质顶端黏液空泡，以及数量不等的杯状细胞，瘤细胞呈簇状分布。

2、柱状细胞型

WHO分类中公认的形态，在一些病例中，瘤细胞缺乏黏液空泡，可能误诊为非黏液腺癌。瘤细胞核呈长杆状，基底极性存在，核轻度异型。胞质顶端黏液空泡大部分缺失，然而，细胞外黏蛋白的存在，这是黏液腺癌的显著特征。黏蛋白染色，如DPAS，可以有助于突出显示细胞内黏蛋白成分。

3、印戒细胞型

印戒细胞的显著特征，是存在单一的胞质空泡，其细胞核位于偏心位置。印戒细胞与杯状细胞的关键区别特征，在于瘤细胞核缺乏基底极性。目前专家认为，印戒细胞型是一种非黏液腺癌的变异亚型，因此不归类为IMA的特异亚型。

4、透明细胞型

透明细胞型在IMA中很少见，细胞包含透明的细胞质，有或没有核周空泡，类似于非黏液腺癌的透明细胞，以及其它器官系统中的透明细胞肿瘤。镜下可见细胞核基底极性，以及胞质顶端黏液空泡的丢失，这与非黏液腺癌的透明细胞特征相一致。因此，在小活检中，仅见透明细胞，不足以诊断IMA。

5、胎儿型

肿瘤细胞显示柱状细胞形态，可见明显的胞质空泡。肿瘤细胞形态，类似于具有肠母细胞分化的胃腺癌、肺胎儿腺癌。有研究发现，这种形态通常与其它高级别组织学特征相关，然而，目前缺乏相关的预后意义研究。

6、肠型

在少数病例中，IMAs可以表现出肠腺癌的特征，肿瘤细胞包含更多的细胞质，具有长杆核和假复层核。它们类似于发育不良的肠上皮，未见中央凹分化或杯状细胞。肿瘤基质类似于肠道黏膜，包含丰富的免疫细胞群。虽然肺和肠道免疫组化标记物，在IMA中可以共同表达，但细胞外黏蛋白沉积，在肠腺癌中并不明显。

7、壁结节样病变

在IMA的一小部分患者中，有类似于肺外黏液腺癌的壁结节样病变。这些病变表现为肉瘤样或巨细胞形态。由于报告的病例数量较少，不足以检测出生存特征的真正差异，然而，该组织学特征可能反映了IMA的去分化。

图1. IMA中肉瘤样壁结节样病变。离散结节样区域（A）被IMA包围，后者在组织学上显示典型的杯状和高柱状细胞（B）。壁状结节样病变由梭形细胞和多形细胞（C）组成，AE1/AE3染色阳性（D），突出显示了这种病变的上皮性质。IMA的关键分子HNF4α的表达明显降低（E）。图片源自Am J Surg Pathol 2022;46:1524–1532。

8、胶样腺癌

胶样腺癌是2021年WHO分类中与IMA不同的一种亚型，但两者可能在同一肿瘤中同时存在。胶样腺癌的特点是产生大量的细胞外黏蛋白，可见显著的胶样切面。这导致肺泡壁的破坏和肿瘤细胞从间质脱离，从而产生假囊性外观。

向具有经典IMA形态的区域过渡，是胶样腺癌的诊断线索，特别是肿瘤细胞在黏液基质中稀疏分散的情况下。胶样成分> 50%，是胶样腺癌诊断的重要依据。

9、混合型黏液和非黏液腺癌

混合型黏液腺癌和非黏液腺癌（MMNA），目前在WHO分类中归类为IMA，定义为黏液和非黏液成分的混合，每种成分占肿瘤总体积≥的10%。除外显示非经典形态学和高级特征的病例，大多数病例的组织学区别是显著的。浸润性黏液腺癌的关键特征，是细胞外黏蛋白沉积，无论形态如何，这与非黏液腺癌不同。当在肿瘤的其他区域可见经典的IMA形态学时，肿瘤的组织学异质性，也是重要的诊断依据。在小活检和大切标本之间的组织学特征存在差异的情况下，需要广泛取材。不推荐在小活检中的分类，也没有必要，因为这与目前的治疗方案不相关。

从预后的角度来看，与IMA相比，显著的（≥10%）非粘液腺癌成分，与更差的预后相关。MMNA的预后，介于有和没有高级别特征的IMA之间。

图2。浸润性黏液腺癌的经典和变异亚型。（A）杯状细胞型。（B）柱状细胞型。黏蛋白空泡丢失，细胞外黏蛋白沉积。（C）印戒细胞型。瘤细胞中含有明显的胞质空泡，挤压细胞核。（D、E）透明细胞型。瘤细胞含有透明的细胞质，核周空泡化。（F）胎儿型。瘤细胞类似于透明细胞；然而，关键的区别在于，瘤细胞存在独立的亚核空泡，挤压瘤细胞核远离基质。（G）肠型。瘤细胞类似于发育不良的肠上皮，具有结构和细胞异型性。免疫细胞的微环境也类似于肠道黏膜。（H）胶样腺癌。黏蛋白池破坏肺泡，邻近IMA可见杯状细胞样成分（右）。

 分子遗传学改变

IMA中的基因突变

IMA的基因组改变，与INMAs有很大的不同。与INMAs相比，IMA常见KRAS（白种人）和EGFR（亚洲人群）突变。最近的研究使用高通量分析，如NGS和WES，结果显示，在IMA中，KRAS突变仍然是最常见的致癌驱动突变，占所有病例的53.3%。

图3. 侵袭性粘液腺癌的基因组改变。

肿瘤细胞的克隆关系

IMAs常表现为多灶性或多叶性病变，提示原发肿瘤或肺内转移同步进行。它们的区别是至关重要的，因为它将直接影响其肿瘤的分期、治疗决定和预后。同步肿瘤是单独分期的，而肺内转移的分期为T3、T4或M1a，这取决于转移性肿瘤是否涉及同一叶、同侧叶或对侧叶。应用NGS技术，研究者发现，出现多个肿瘤病灶的IMAs，主要是肺内转移，很少是同步肿瘤。研究者还发现，初始肿瘤和后发肿瘤，具有相同的KRAS突变，这表明后发肿瘤实际上是肺内扩散的结果，而不是新的原发肿瘤。不同病灶的瘤细胞均具有相同的KRAS和NKX2-1位点突变，也提示肺内转移。

MMNA和胶样腺癌的驱动突变

研究者应用NGS，发现在MMMA中，存在KRAS、BRAF、EGFR突变和ALK重排，其中KRAS突变占优势。约50%的胶样腺癌出现KRAS突变，常见的突变位点包括G12D、G12V、G12R和G12C，其它常见的突变，包括STK11（75%）和PAPR1（50%）。

由先天性肺气道畸形引起的侵袭性黏液腺癌

CPAM是一种罕见的囊性病变由架构扭曲的肺结构，发病率为1/2500。 Stocker分类描述三个不同的亚型，后来扩展到5亚型，0型常见腺泡发育不良，4型为退化囊性形式胸膜母细胞瘤，伴DICER1突变。2型CPAMs是最常见的，通常由<20mm细支气管样囊肿包围发育不良的肺泡实质，1型CPAMs罕见，通常由一个或多个直径大于20mm囊肿，伴较小的囊肿和肺泡实质。

在大约三分之一的病例中，CPAMs囊肿衬内的粘液细胞簇（MCCs），主要见于1型CPAMs，，但在2型和3型CPAMs中很少见。这些细胞可发展成IMAs或MMMA。大多数病例发生在1型CPAMs中，那些单纯的囊内生长（即不延伸到邻近的肺泡实质），与惰性行为和良好的预后相关；然而，那些表现为囊外（伴或无囊内）生长的患者，与侵袭性生长模式、气腔扩散（STAS）、复发或转移有关。

分子遗传学研究发现，在CPAMs中发现的MCCs，经常存在KRAS突变（G12D、G12V和G12C），除了KRAS突变外，还可见FHIT、Rb和p16INK4的突变。

图4. 由1型CPAM引起的黏液腺癌。（A）囊肿内有纤毛呼吸型上皮，其间有肺实质；后者显示晚期囊状至肺泡期发育停滞。（B）囊性病变内多灶性受累，轻度不典型黏液细胞，呈杯状细胞形态，纯鳞状生长模式。这些病变跨越的距离至少为15mm。NGS结果显示KRAS c.35G>A (p。G12D)突变，变异等位基因频率为31.7%。

 鉴别诊断

1、伴有细胞内黏蛋白产生的非黏液性腺癌

分散的胞浆内黏蛋白常见于NMA，在缺乏IMA形态和细胞外黏蛋白的情况下，不足以诊断IMA。不建议用组织学染色或IHC检测黏蛋白，应用于IMA的筛查。在小活检标本中，偶尔的病例可能难以分类，在这种情况下，诊断术语“具有粘液和非粘液特征的腺癌”是可取的。

2、肺外源性转移性黏液腺癌

虽然IHC标记物通常有用，但由于免疫谱重叠，部分转移性粘液腺癌与肺原发癌难以鉴别。IMA在基因组、转录组学和甲基组学上，与肺外部位的粘液腺癌相似。因此，目前的分子平台在确定肿瘤起源位置方面的效用有限。临床病史和放射学改变，以及对相关病变的组织学评估，仍然是目前鉴别诊断的最佳策略。

3、细支气管腺瘤，以及其他产生黏蛋白产生的良性肺肿瘤

近端和远端型细支气管腺瘤（BA），均含有粘液上皮细胞，基底细胞层的保留，是两种类型BA的基本特征，它的存在，可以排除IMA。然而，两者的鉴别，在术中冷冻切片的诊断具有挑战性。

图5. 细支气管腺瘤（BA）和浸润性腺癌（IA）的乳头状结构。A和B，低中倍放大BA的乳头状结构。C，BA的乳头一般为圆形，轮廓光滑，表面有纤毛细胞、粘液细胞和底部连续的基底细胞。D和E，低、中放大倍数下IA的乳头状结构。F，IA的乳头纤细、坚硬、复杂，表面为非典型上皮细胞，底部无基底细胞。图片源自Am J Surg Pathol 2023;47:431–439

4、慢性呼吸道疾病中的黏液性化生

不同程度的杯状细胞化生，是慢性炎症和纤维化肺疾病的显著特征。在这些疾病中，评估支气管血管束和远端肺实质之间的关系存在困难。特别是对于终末期肺纤维化，蜂窝囊肿和细支气管周围化生伴黏液上皮化生，都可类似于IMA的形态。此外，间质性肺炎（UIP）与IMA相关。

在一些形态不典型的病例中，没有形态学或免疫组化标记物，可以可靠地区分IMA和良性病变。基因组测序识别癌症相关突变的范围，会受到小诊断样本中组织数量的影响。最近，空间蛋白质组学研究发现，UIP上皮中的MUC5B和MUC5AC，与IMA的表达模式存在差异。然而，黏蛋白染色在这种情况下的诊断价值，值得进一步研究。

图6. UIP黏液和黏液腺癌黏液中MUC5B、MUC5AC和BPIFB1的免疫荧光，显示每种疾病类型的代表性图像。白色箭头表示黏液积累区域，星号表示UIP黏液中MUC5AC阳性。图片源自Herrera et al. Respiratory Research (2023) 24:99

 总结

虽然非黏液腺癌的分型和分级，已成为WHO分类的一部分，但对IMAs和其他黏液腺癌的模式的评估滞后，是由于其相对罕见导致的相关证据缺乏。然而，越来越多的证据表明，分级系统，具有潜在预后价值，以及更准确的生长模式和核特征的评估。基因组学的进展也强调，这些肿瘤有肺内转移的倾向，未来的分期和治疗策略，需要参考IMAs疾病进展的不同模式。

参考文献及书籍：

Chang WC, Zhang YZ, Nicholson AG. Pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma. Histopathology. 2024 Jan;84(1):18-31. doi: 10.1111/his.15064. Epub 2023 Oct 22. PMID: 37867404.

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