CD47/SIRPα轴传递“不要吃我”信号，从而阻止肿瘤细胞的吞噬清除。尽管靶向CD47的阻断抗体在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤作用，但涉及人类癌症患者的临床试验并未产生理想的结果。探索CD47的调控机制对于设计更有效的联合疗法至关重要。

2025 年 5 月 16 日，武汉大学张金方、谢丛华、Gong Yan、陈刚共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“USP2 inhibition unleashes CD47-restrained phagocytosis and enhances anti-tumor immunity”的研究论文。研究报道了抑制USP2会促进CD47降解并重塑肿瘤微环境（TME），从而增强抗PD-1免疫治疗。

USP2与CD47相互作用，通过去泛素化稳定CD47。抑制USP2可使CD47不稳定，从而促进巨噬细胞的吞噬作用。单细胞RNA测序表明，USP2抑制可重编程TME，表现为M1型巨噬细胞和CD8+ T细胞增加，而M2型巨噬细胞减少。在小鼠模型中，ML364联合抗PD-1可降低肿瘤负荷。在临床上，USP2低表达预示着抗PD -1治疗的较好应答。总之，研究发现揭示了USP2对CD47的调控机制，靶向该轴可增强抗肿瘤免疫。

免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对PD-1/PD-L1的疗法，已在各种类型的癌症患者中显示出有效的治疗益处。然而，对ICB治疗反应率低的潜在机制仍不完全清楚。最近，基于分子机制设计联合免疫疗法可能是克服耐药性或增强当前ICB疗法疗效的主要策略之一。CD47经常在肿瘤细胞上过表达，并与巨噬细胞上的SIRPα相互作用，传递“不要吃我”信号，以防止肿瘤细胞吞噬清除。靶向CD47/SIRPα轴的阻断抗体在临床前肿瘤模型中表现出强大的抗肿瘤作用，目前正在癌症治疗的临床试验中进行评估。因此，了解CD47调节的分子机制可能有助于设计最佳联合疗法以提高抗肿瘤疗效。

在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中观察到CD47表达上调。在转录水平，Myc通过结合CD47的启动子区触发CD47表达。在缺氧肿瘤免疫微环境中，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）也诱导CD47表达。此外，肿瘤坏死因子（TNF）促进核因子-κB（NF-κB）转录因子结合CD47的超级增强子以提高其表达。此外，突变型KRAS通过解除miR-34a介导的对CD47mRNA的3′-UTR的抑制来上调CD47表达。在翻译后水平，两个独立的小组已经证明，谷氨酰胺肽环转移酶样（QPCTL，也称为isoQC）催化CD47蛋白上N末端焦谷氨酸的形成，这是SIRPα和抗人CD47单克隆抗体CC2C6结合所必需的。最近的一项研究报道，EGFR信号转导可以促进c-Src介导的CD47磷酸化，从而抑制TRIM21依赖性泛素化和CD47降解以逃避免疫监视。.然而，在翻译后水平调节CD47的去泛素酶（DUB）仍然未知。

泛素特异性蛋白酶2（USP2）是去泛素化酶家族的一员，在各种癌症中上调，并在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。研究表明，USP2稳定细胞周期蛋白D1，并通过稳定MDM2促进p53的降解。最近的一份报告称，USP2抑制主要通过破坏VPRBP的稳定性来间接上调p53和PD-L1，从而使肿瘤对PD-1阻断敏感。此外，据报道，靶向USP2的小分子抑制剂（如ML364）可特异性抑制USP2，从而抑制肿瘤细胞增殖。然而，USP2在肿瘤免疫调节中的作用在很大程度上仍未得到探索。

在这项研究中揭示了USP2与CD47相互作用，促进CD47的去泛素化并导致CD47蛋白的稳定化。药物抑制剂或基因耗竭抑制USP2不仅降低了CD47表达以增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力，而且还重塑了发炎的TME，使肿瘤能够克服多种肺肿瘤模型中对抗PD-1免疫治疗的耐药性。临床上，肿瘤组织中USP2表达低的患者对PD-1阻断治疗表现出更好的反应，伴有CD47低表达、低M2巨噬细胞以及TME中高M1巨噬细胞和CD8+T细胞。这些发现确定USP2-CD47轴是肿瘤免疫逃避和抗PD-1治疗耐药的关键驱动因素。因此，靶向该轴可能会增强抗肿瘤免疫力并改善癌症患者的预后。

图1USP2表达低的癌症患者对癌症免疫治疗表现出更好的反应（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59621-5

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