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本期就由加州病理科住院医师雨落轻尘从乳腺纤维上皮性病变(FELs)的定义与分类、组织病理学特征与分类系统、叶状肿瘤的病理标准、乳腺纤维上皮性病变的鉴别诊断、临床与外科处理、分子改变等方面为大家带来乳腺纤维上皮性病变(FELs)活检样本上的诊断难点和分类系统的最新进展内容。
1.乳腺纤维上皮性病变(FELs)的定义与分类
乳腺纤维上皮性病变(FELs)是一类涵盖多种双相增生的肿瘤,特点为不同程度的间质和上皮增生。这些病变包括错构瘤、良性纤维腺瘤(FA),以及良性、交界性和恶性叶状肿瘤1(PT)。
其中,细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变(LGFEL)常常成为病理科医生在活检样本上呈现给外科医生和肿瘤科医生不确定的诊断。细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变的准确识别至关重要,因为它直接决定了后续的临床治疗,及随访策略。纤维腺瘤与叶状肿瘤的区分主要依赖于多个诊断特征,如间质细胞密度、叶状结构、核异型性、有丝分裂活性、上皮周围细胞密度、周围组织侵袭、间质过度生长及恶性成分等2。
然而,由于肿瘤内部的异质性以及取样的局限性,粗针活检(CNB)在准确诊断这些病变时面临极大挑战(见图1, A-D)。
这一挑战突显了在LGFEL分类中,尤其在CNB样本的评估过程中,亟需一种标准化且实用的诊断方法,以便区分最具诊断挑战性的细胞性纤维腺瘤和良性叶状肿瘤。
图1:活检样本下可见可疑叶状结构,高倍镜下可见细胞间质密度增高(A-D)
2.组织病理学特征与分类系统:全球报告标准的差异
英国和欧洲病理学界在粗针活检的诊断分类报告中采用了“B分类系统”,将病变从B1(正常)到B5(恶性)进行分类可见表13-5。
相比之下,美国、新加坡和澳大利亚的病理系统主要使用文本描述的方式(见图2,笔者所在医院对低级别乳腺纤维上皮性病变的诊断描述),缺乏标准化的分类系统。
B分类系统在标准化活检样本中的乳腺纤维上皮性病变诊断中起着重要作用。表2总结了B分类系统中FELs的形态学特征和分类要点3。大多数纤维腺瘤(FA)归类为B2(良性),无需进一步处理。细胞性纤维腺瘤(cellular FA)或具有不确定间质特征的病变通常归类为B3(潜在恶性病变)3-5。
核心诊断要点:
对于完整的叶状结构,细胞密度较高、组织碎裂伴随间质过度生长或上皮周围浓缩的纤维上皮性病变,需警惕其可能具有叶状肿瘤特征。在此类情况下,B3分类可作为一种谨慎的评估方式,通常建议进行外科切除以获得完整的形态学评估。
图2. 美国细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变的诊断报告。
3.叶状肿瘤的病理标准:良性与恶性的界限
与纤维腺瘤相比,叶状肿瘤(PT)较为罕见,但其诊断由于与细胞性纤维腺瘤特征重叠而具有挑战性。关键的组织学特征包括:良性叶状肿瘤(benign PT)可能仅表现出轻度的核异型性和较低的有丝分裂活性,而交界性叶状肿瘤(borderline PT)和恶性叶状肿瘤(malignant PT)则表现出更显著的间质过度生长、明显的核异型性以及较高的有丝分裂率(>10个/10高倍视野)。在CNB标本中,如果伴随上皮裂隙(epithelial clefting)和组织碎裂,应考虑叶状肿瘤(PT)而非纤维腺瘤(FA)。此外,间质过度生长(stromal overgrowth)是区分叶状肿瘤与否的关键特征,表现为低背镜下纯粹的间质区域,而无上皮成分。免疫组化可以作为辅助诊断工具,常用的标记物包括:
-
CD34(在恶性叶状肿瘤中逐渐丧失)
-
Ki-67(增殖活性指标高)
-
p53(突变异常,常见于恶性叶状肿瘤)
4.乳腺纤维上皮性病变的鉴别诊断
除纤维腺瘤(FA)和叶状肿瘤(PT)之外,其他一些乳腺病变也可能表现出类似的形态学特征,从而增加诊断的难度:错构瘤(hamartoma):由无序排列的正常乳腺组织组成,可能伴随假血管性间质增生(PASH),容易与纤维腺瘤或叶状肿瘤混淆;纤维瘤病和化生性癌(metaplastic carcinoma, MBC):这两者在组织学和免疫表型上可能与叶状肿瘤重叠。如果CNB标本表现出显著的间质异型性或有丝分裂活性,但未见典型的叶状肿瘤结构,应考虑其他鉴别诊断,如:
-
化生性癌(metaplastic carcinoma)
-
黑色素瘤(melanoma)
-
隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)
此外,复发性叶状肿瘤也需引起关注,因为其病理进展可能从良性演变为恶性。因此,对于细胞性纤维腺瘤和疑似叶状肿瘤病变,建议完整切除并确保清晰切缘,以降低误分类的风险。
5.临床与外科处理:病理分类如何影响患者管理
乳腺纤维上皮性病变分类对临床管理具有重要影响,涉及外科决策和患者预后:
-
纤维腺瘤(FA)一般采用保守管理
-
细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变和叶状肿瘤(PT)则需手术切除,以确保完整的病理评估
-
若病变含有恶性异质成分(如成骨肉瘤或脂肪肉瘤分化),应归为B5(恶性)
对于CNB 结果不确定(B3/B4)的病例,需进行多学科讨论,整合病理、影像学和外科肿瘤学的信息,以制定最佳治疗方案。由于许多初步归类为细胞性 FA(B3)的病变在切除后被升级为叶状肿瘤,因而通常建议采取积极的手术切除策略。为了提高诊断的再现性并优化患者管理,应推广标准化的报告指南,在分类编码的基础上,结合详细的组织学描述,以确保临床医生和病理学家的有效沟通。
6.分子改变
叶状肿瘤与纤维腺瘤同为乳腺的纤维上皮性病变,但在生物学行为、分子特征及发展潜力方面存在显著差异。纤维腺瘤是一种良性肿瘤,其发生主要由MED12 基因的复发性突变驱动,特别集中在第2外显子第44位密码子,突变主要发生于间质细胞。研究表明来自同一患者的纤维腺瘤与同时或后续发生的叶状肿瘤中发现相似的突变,提示部分叶状肿瘤可能通过MED12 突变通路由纤维腺瘤演变而来。而叶状肿瘤起源于小叶和导管周围的乳腺间质,尽管部分可由既存的纤维腺瘤演变而来,恶性及边界型叶状肿瘤往往不具备MED12 突变,而是呈现更为复杂的癌相关基因异常,如TP53、PIK3CA、EGFR 和 PTEN,提示其具有独立的致病途径。
此外,染色体异常(如 1q 增益、13q 缺失、9p21 缺失)及 p16 蛋白表达丧失与高等级叶状肿瘤密切相关。相比之下,纤维腺瘤的染色体改变较少,TP53 和 RAS 基因参与不显著,亦极少出现杂合性缺失(LOH)或微卫星不稳定性(MSI),进一步强调其良性特征。因此,尽管两者在间质起源及 MED12 突变方面可能存在重叠,但 叶状肿瘤(尤其是恶性型)因具备更多癌变相关的基因改变和侵袭性特征,与纤维腺瘤有明确的区分。
7.总结
乳腺纤维上皮性病变(FELs)涵盖从良性纤维腺瘤到恶性叶状肿瘤的广泛疾病谱,病变的分类对于临床管理至关重要。然而,由于组织学特征的重叠,特别是在细针活检的评估中,诊断充满挑战性。标准化的分类系统、免疫组化标记物的辅助分析,以及多学科协作,均有助于提高诊断准确性,并确保患者获得最佳治疗方案。
表1. 英国和欧洲病理学界在粗针活检的诊断分类报告中采用的B分类系统3-5
形态学特征
活检分类
诊断描述
处理建议
纤维腺瘤样
B1
无肿块性病变
无需进一步治疗,或重复活检。
纤维腺瘤及其亚型;轻度间质细胞增生的错构瘤
B2
良性;应描述组织学特点
无需进一步操作或根据临床/影像学发现可考虑切除。
具有不确定性的叶状肿瘤的FEL,如轻度细胞密度、病灶内异质性、脂肪细胞局部浸润或局灶性间质过度扩张
B2
描述组织学特点,并表明最终分类倾向于良性,但建议与临床/影像学结果相关联。
如果病变增长迅速或体积较大,应在多学科讨论(MDT)后进行切除。
具有中度间质细胞密度的FEL,或伴有组织碎裂、间质扩张、增加的有丝分裂像、轻度间质细胞异型性,病灶内异质性或单独存在的中度异型性
B3
描述组织学发现,并表明最终分类为细胞性FEL/LGFEL,不能排除叶状肿瘤的可能性。
需根据病变大小、增长速率及细胞密度/叶状肿瘤的可疑程度进行评估。
单纯间质细胞密度增加而无其他特征,应考虑交界性叶状肿瘤的可能
B3/B4
描述组织学发现,并表明最终分类为细胞性FEL/LGFEL,不能排除交界性叶状肿瘤的可能性。
如果怀疑为交界性或恶性叶状肿瘤,建议进行切缘干净的外科切除。
伴有显著异型性或增多的丝分裂像的间质细胞密度增高。存在间质过度生长或肿瘤坏死(怀疑恶性)
B4
描述组织学发现,并表明最终分类为细胞性FEL/低级别FEL,不能排除交界性或恶性叶状肿瘤。
建议进行切缘干净的外科切除。
恶性异质成分(不包括分化良好的脂肪肉瘤)或无上皮裂隙的恶性间充质肿瘤
B5
描述组织学发现。在富含间质的肿瘤中,鉴别诊断可能包括化生性癌、肉瘤、黑色素瘤或隆突性皮肤纤维肉瘤。
建议进行切缘干净的外科切除。在恶性叶状肿瘤中无需进行前哨淋巴结活检。
表2. 纤维上皮性病变在活检样本中的诊断特点3-5。
核心特征
纤维腺瘤(B2)
良性叶状肿瘤(B3)
交界性/恶性叶状肿瘤(B3-B5)
间质细胞密度
低,细胞型除外
轻度至中度
中度至高
间质与上皮比例
低(1:1)
增加(间质扩张)
通常较高(间质过度生长)
完整叶状结构
通常无,罕见
多见
多见
间质异型性
缺失
轻度
中度或显著
有丝分裂计数
通常无,除非是幼年型纤维腺瘤
低(≥3-10/10高倍视野)
可变,可高达(>10/10高倍视野)
病变边界
边界清晰
边界清晰或不规则
浸润性
间质中的脂肪组织浸润
缺失
可见
可见
恶性异质成分
缺失
缺失
仅在恶性叶状肿瘤中出现
上皮周围细胞高密度
缺失
可见
频繁出现
肿瘤坏死
缺失
缺失
在恶性叶状肿瘤中可见
参考资料:
1.WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2019.
2.Tan PH. Fibroepithelial lesions revisited: implications for diagnosis and management. Mod Pathol. 2021 Jan;34(Suppl 1):15-37. doi: 10.1038/s41379-020-0583-3. Epub 2020 May 27. PMID: 32461622.
3.Rakha EA, Quinn C, Raymond W, Allison KH, Badve SS, Brogi E, Callagy G, Charafe-Jauffret E, Chen CJ, Chen YY, Collins LC, Cserni G, Djerroudi L, Jaffer S, Foschini MP, Gobbi H, Gudi M, Harada O, Kulka J, Kuroda H, Lakhani SR, Li X, Moriya T, O'Toole SA, Pinder SE, Provenzano E, Sahin AA, Schmitt F, Shaaban AM, Siziopikou KP, Tang P, Tse GM, Varga Z, Vincent-Salomon A, Wen H, Yamaguchi R, Yang W, Fox SB, Schnitt SJ, Ellis IO, Tan PH. Classification of fibroepithelial lesions of the breast in core needle biopsy with implications for further management. Mod Pathol. 2025 Feb 11:100734. doi: 10.1016/j.modpat.2025.100734. Epub ahead of print. PMID: 39947480.
4.Lee AHS, Carder P, Deb R, et al. Guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer screening London: The Royal College of Pathologists June 2016.
5.Lee A, Pinder S. An overview of B coding of breast core biopsy categorization and management implications. Diagnostic Histopathology 2024;30(2):132-40.
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