肝细胞癌（HCC）占肝癌的75%-85%，是全球癌症相关死亡的第三大原因。由于肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了根治性手术的机会。免疫检查点抑制剂（ICIs）及其联合策略改变了晚期肝癌的治疗格局。然而，不是所有患者都能从现有联合方案中获益，这凸显了对新型有效药物的迫切需求。

派安普利单抗（penpulimab）是一款新型人源化IgG1亚型抗PD-1单抗，对PD-1具备高亲和力及良好的稳定性。目前，派安普利单抗单药或联合治疗，已在多种癌症类型中展示出疗效。安罗替尼（anlotinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），既往研究已初步证实安罗替尼在晚期肝癌一线或二线治疗中的疗效。

近期，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的3期APOLLO研究结果显示，在不可切除肝癌患者的一线治疗中，安罗替尼联合派安普利单抗显著延长了中位无进展生存期（PFS，6.9个月 vs 标准治疗2.8个月），提高近1.5倍，疾病进展和死亡风险降低了48%；该联合治疗方案还显著延长了中位总生存期（OS，16.5个月 vs 13.2个月），且展现出良好的安全性特征。复旦大学附属中山医院樊嘉院士为该研究的通讯作者。

截图来源：The Lancet Oncology

APOLLO研究是一项多中心、开放标签、随机对照的3期临床研究，在中国79个医学中心开展。研究团队在2020年8月11日至2023年6月20日期间，纳入了649例未经系统治疗的不可切除肝癌患者。入组患者的年龄在18-75岁（中位年龄为57岁），其中85%为男性；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0-1分；预期寿命至少为3个月，且血液学及器官功能均处于良好状态。基线时49%的患者甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/mL（AFP是诊断肝癌的一个特异性临床指标），84%的患者为HBV阳性，80%的患者存在大血管侵犯和/或肝外转移，其中41%的患者仅存在大血管侵犯。

研究团队将入组患者按2：1的比例随机分配至安罗替尼联合派安普利单抗治疗组或标准治疗组：

• 联合治疗组（433例）：安罗替尼10 mg，每日口服一次，从第一天起连续服用14天；派安普利单抗200 mg，在第一天静脉注射给药；

• 标准治疗组（216例）：索拉非尼400 mg，每日口服两次。

每3周为一个治疗周期，持续治疗直至患者出现不可接受的毒性反应、确认的疾病进展或其他符合方案规定的停药原因。

该研究的主要终点为盲态独立评审委员会评估的PFS和OS。截至2023年6月5日，有636例患者（联合治疗组424例，标准治疗组212例）被纳入意向治疗（ITT）人群，用于PFS的评估，联合治疗组和标准治疗组的中位随访时间分别为6.2个月和4.2个月。截至2024年1月29日，所有入组患者均被纳入ITT人群，进行OS的第二次中期分析，此时，联合治疗组和标准治疗组的中位随访时间分别为15.3个月和14.5个月。

研究结果显示，相较于标准治疗组，联合治疗组经独立评审委员会评估的中位PFS和中位OS均显著延长。

• 联合治疗组的中位PFS为6.9个月（95% CI，5.8个月-8.0个月），标准治疗组则为2.8个月（95% CI，2.7个月-4.1个月）；相较于标准治疗组，联合治疗组的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR 0.52，95% CI，0.41-0.66；P＜0.0001）；

• 联合治疗组的中位OS为16.5个月（95% CI，14.7个月-19.0个月），标准治疗组则为13.2个月（95% CI，9.7个月-16.9个月），相较于标准治疗组，联合治疗组的死亡风险降低了31%（HR 0.69，95% CI，0.55-0.87；P=0.0014）。

事后分析结果进一步支持了联合治疗组的PFS和OS优势。联合治疗组和标准治疗组的12个月PFS率分别为27.4%和17.8%；18个月OS率分别为47.0%和37.6%；24个月OS率分别为37.5%和25.7%。

联合治疗组的多项次要终点指标均优于标准治疗组：

• 联合治疗组经研究者确认的客观缓解率（ORR）显著高于标准治疗组（21% vs 7%，P＜0.0001）。

• 联合治疗组和标准治疗组的中位至缓解时间分别为2.7个月和1.5个月；中位缓解持续时间分别为16.2个月和16.8个月。

• 联合治疗组相较于标准治疗组，疾病控制率显著提高（73% vs 56%，P＜0.0001）。

在多数亚组中，相较于标准治疗，安罗替尼联合派安普利单抗在PFS和OS方面均体现出优势，尤其是在高风险患者中获益更明显，比如合并大血管侵犯、肝外转移、AFP≥400 ng/mL等患者，这些特点通常预示较差的预后。

安罗替尼联合派安普利单抗治疗的安全性特征与既往单药治疗所观察到的不良反应谱相一致。治疗相关不良事件的发生率和严重程度在两组之间相似。联合治疗组和标准治疗组最常见的3级及以上治疗相关不良事件是高血压（17% vs 10%）和血小板减少（9% vs 6%）。联合治疗组有1例（＜1%）患者（原因为上消化道出血）、标准治疗组有2例（1%）患者（原因为肝功能衰竭和不明原因死亡）发生治疗相关死亡。

值得注意的是，与现有的其他ICI联合治疗方案相比，安罗替尼联合派安普利单抗在免疫相关毒性的发生率（24% vs 36%-57%）和严重程度（发生治疗相关不良事件≥3级的发生率，6% vs 13%-17%）方面，展现出一定的安全性优势。

论文指出，这些发现支持，安罗替尼联合派安普利单抗方案展现出良好的获益-风险比，有望为不可切除肝癌患者的一线治疗提供新选择。

参考资料

[1] Zhou, Jian et al., (2025). Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 10.1016/S1470-2045(25)00190-1.

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