【摘要】

目的 比较高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案和拮抗剂方案用于卵巢储备功能减退（DOR）患者助孕治疗的促排卵效果及妊娠结局。

方法 回顾性分析2019年1月至2023年6月在东莞康华医院生殖科行IVF/ICSI-ET治疗的278例DOR患者的临床资料。根据年龄不同分为＜35岁组（85例）和≥35岁组（193例），每组又根据促排卵方案不同分为PPOS组和拮抗剂组。比较不同年龄组中PPOS组和拮抗剂组患者的基础资料、促排卵情况、胚胎实验室指标及妊娠结局；最后矫正混杂因素，采用逆概率加权法的Logistic回归模型进一步对两种促排卵方案的妊娠结局进行比较。

结果 （1）＜35岁患者中，PPOS组的基础FSH水平显著高于拮抗剂组（P＜0.05）；两组患者的Gn启动量、Gn总量比较无显著性差异(P>0.05)，拮抗剂组的获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数、优胚数、冷冻胚胎数均显著高于PPOS组(P＜0.05)，PPOS组未出现早发LH峰；两组的累积临床妊娠率、生化妊娠率、活产率、早期流产率比较均无显著性差异(P>0.05)，PPOS组的周期异常率显著高于拮抗剂组(P＜0.05)。（2）≥35岁患者中，PPOS组的年龄显著高于拮抗剂组(P<0.05)；拮抗剂组的获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数均显著高于PPOS组（P＜0.05）；两组的早发LH峰发生率无显著性差异(P>0.05)；拮抗剂组的活产率显著高于PPOS组（P＜0.05），早期流产率显著低于PPOS组（P＜0.05）。（3）纠正年龄等因素后，回归分析结果提示不同年龄组中拮抗剂组的活产率显著高于PPOS组，早期流产率显著低于PPOS组(P均＜0.05)。

结论 对于DOR患者，PPOS方案与拮抗剂方案均能有效抑制早发LH峰的出现，且拮抗剂方案有更好的妊娠结局。

卵母细胞数减少伴或不伴卵母细胞质量下降，引起女性生育能力的下降称为卵巢储备功能减退(DOR)，其包括因高龄所致的生理性DOR和病理性DOR。随着晚婚、晚育妇女人群的增加及我国生育政策的调整，有生育需求的DOR人群明显增加。DOR患者在控制性促排卵（COS）的过程中促性腺激素(Gn)用量高、易出现早发LH峰(HCG日LH>10 U/L或者>2倍基础值)，同时伴有获卵数低、可移植胚胎少，甚至无可移植胚胎等，助孕结局差，需反复促排卵累积胚胎，助孕治疗成本较高、患者压力大。所以对于DOR患者，如何选择更好的COS方案，帮助患者实现活产的目的，一直是生殖领域医生面临的难题之一。

促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案目前已成为国内外辅助生殖助孕的常规促排卵方案，GnRH-ant的应用能有效防止早发LH峰、提前排卵，从而获得更多的优质胚胎。2014年Kuang等在黄体期促排卵的基础上首次提出卵泡期高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案，该方案是基于卵泡募集波理论，认为在同一月经周期中有2~3次卵泡波发育而提出，孕激素通过抗雌激素正反馈作用，抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲性分泌从而抑制垂体LH的分泌。对于DOR/卵巢低反应(POR)人群而言，如何达到最大化获卵，从而增加胚胎移植机会是主要的治疗目的。本研究旨在探讨对于DOR患者，使用拮抗剂方案或PPOS方案促排卵在提高优胚率、减少周期取消率、抑制早发LH峰及改善临床妊娠率方面的临床效果。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2019年1月至2023年6月在东莞康华医院生殖科行体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）助孕治疗的DOR患者的临床资料，共纳入278例不孕症患者；根据年龄不同分为＜35岁组（85例）和≥35岁组（193例），每组又按照促排卵方案不同分为PPOS组和拮抗剂组。

纳入标准：（1）参考2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE)博洛尼亚共识及卵巢储备功能减退临床诊治专家共识确诊为DOR；（2）采用拮抗剂方案或PPOS方案促排卵。

排除标准：（1）存在影响妊娠结局的生殖系统解剖异常，如明确返流的输卵管积水、0~Ⅱ型子宫肌瘤或者较大的子宫肌瘤（≥4 cm）、严重的子宫腺肌症、子宫内膜异位症Ⅲ或Ⅳ期；（2）单次取卵周期中获得的可利用胚胎数有限，利用胚胎冷冻技术累积多个取卵周期胚胎后进行移植的DOR患者。

本研究为回顾性分析，符合东莞康华医院伦理委员会豁免伦理审查的规定，已经获得伦理审查豁免。

二、诊疗回顾

1.COS方案：月经周期第２天通过阴道Ｂ超观察双侧卵巢基础窦卵泡数（AFC）及检测血清FSH、LH、E2、孕酮水平评估卵巢基础状态，根据患者年龄、AMH水平、体质量指数（BMI）、预处理药物选择等调整Gn用药量。（1）PPOS方案：患者均于月经周期第2天起肌肉注射人绝经期促性腺激素（HMG；珠海海丽珠）或注射用尿促卵泡素（丽申宝；珠海丽珠）150~300 U/d，联合口服醋酸甲羟孕酮（MPA；浙江仙琚）8 mg/d直至HCG日。（2）拮抗剂方案：患者均于月经周期第2天起肌肉注射HMG（珠海丽珠）或丽申宝（珠海丽珠）150~300 U/d，根据卵泡发育情况和激素（FSH、LH、E2）水平调整Gn用量，当Gn使用至第6天或优势卵泡直径≥12~14 mm开始每日皮下注射GnRH-ant（醋酸加尼瑞克，默克，瑞士）0.25 mg，直至扳机日。当PPOS方案和拮抗剂方案有1~3个以上优势卵泡直径≥18 mm时，同时综合考虑LH、孕酮和E2的水平后进行扳机，具体方式为注射HCG（珠海丽珠）10 000 U扳机，诱发排卵后34～36 h取卵。

2.取卵及胚胎培养：行经阴道B超引导下取卵术，选择合适的取卵针，依次抽吸所有直径≥10 mm卵泡，同时根据男方精液情况及前一周期受精情况决定本周期授精方式(IVF或ICSI，精液采用精子分离液密度梯度离心法处理)，常规行胚胎培养和评级。按照我科治疗习惯及常规处理，获胚后均采用全胚冷冻，取卵后第3天，如有≥2枚以上胚胎(包括Ⅰ级和Ⅱ级胚胎)，选取2枚最优胚胎行玻璃化冷冻，其余胚胎继续培养囊胚后选取形态良好的D5/D6囊胚行玻璃化冷冻；如获胚＜2枚，则直接行玻璃化冷冻。

3.内膜准备：月经规律者（月经周期28~35 d）采用自然周期方案行冻融胚胎移植(FET)前的内膜准备。月经周期第8~10天B超监测子宫内膜厚度及卵泡发育情况，当卵泡直径>14 mm时每日监测尿LH水平，如尿排卵试纸的检测线接近或超过对照线且内膜厚度≥8 mm时，查血LH、E2、孕酮水平；当LH有上升趋势时给予HCG 8 000~10 000 U肌肉注射，第2天根据孕酮水平决定当日或第3天给予地屈孕酮（达芙通；雅培，美国）40 mg/d口服及黄体酮软胶囊(安琪坦；博赏，法国)0.4 g/d阴道置入。在黄体支持的第4天进行D3卵裂期胚胎移植，在第6天进行D5~D6囊胚期胚胎移植。

对于月经不规律或无排卵的患者，采用激素替代周期(HRT)方案进行内膜准备。于月经周期第2~5天口服戊酸雌二醇片（补佳乐；拜耳，美国），前6日每次2 mg，2次/d，后6日每次3 mg，2次/d；当雌激素用药时间≥12 d、子宫内膜厚度≥8 mm时，给予黄体酮（浙江仙琚制药）60 mg/d肌肉注射及黄体酮软胶囊0.4 g/d阴道置入。黄体酮用药的第4天移植D3卵裂期胚胎、第6天移植D5~6囊胚期胚胎。

4.临床结局判定：胚胎移植后第10～12天返院检测血β-HCG水平，β-HCG≥20 U/L则判定为HCG阳性；移植后28 d经阴道B超检查可见孕囊者判定为临床妊娠(包括宫内妊娠和异位妊娠)。如该移植周期未孕，则继续移植本取卵周期剩余的冷冻胚胎至首次获得临床妊娠或至本取卵周期剩余胚胎为0，计算累积临床妊娠率。本研究中活产包括早产和足月产。

三、观察指标

收集相关临床资料，包括：（1）一般资料：年龄、不孕年限、BMI、基础FSH(bFSH)、AMH、AFC；（2）主要观察指标：早发LH峰发生率、获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数、优胚数(卵裂期胚胎)、累积临床妊娠率（临床妊娠例数/患者例数×100%）、活产率（活产例数/移植患者例数×100%）；（3）次要观察指标：Gn启动量、Gn总量、生化妊娠率（生化妊娠例数/患者例数×100%）、早期流产率（早期流产例数/临床妊娠例数×100%）、异位妊娠率（异位妊娠例数/临床妊娠例数×100%）；（4）周期异常情况包括无可移植胚胎、未获卵、未移植等。周期异常率=存在周期异常情况的例数/患者例数×100%。因本研究统计的为累积结局，故各个率的计算均采用例数计算。

四、统计学处理

采用SAS 9.4软件进行数据整理和分析。计数资料采用例数与百分比[n(%)]进行描述，组间比较采用Fisher确切概率法；服从正态分布的计量资料采用均值±标准差（）进行描述，应用t检验进行组间统计分析；非正态分布的计量资料采用中位数四分位间距[M(P25,P75)]表示，组间比较采用秩和检验；对妊娠结局比较采用逆概率加权法的Logistic回归模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结   果

本研究共纳入符合标准的278例不孕症患者。根据年龄不同分为＜35岁组（85例）和≥35岁组（193例），两个年龄组中再按照促排卵方案不同分为PPOS组和拮抗剂组。

一、＜35岁组患者情况

1.PPOS组和拮抗剂组基础资料比较：两组间年龄、不孕年限、BMI、AFC、AMH水平比较均无显著差异(P>0.05)，PPOS组的bFSH水平显著高于拮抗剂组(P<0.001)（表1）。

（表1）

2. PPOS组和拮抗剂组促排卵情况、胚胎实验室指标及妊娠结局比较：两组患者间Gn启动量、Gn总量比较无显著性差异(P>0.05)，拮抗剂组的获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数、优胚数、冷冻胚胎数均显著高于PPOS组(P＜0.05)，PPOS组未出现早发LH峰（表2）。

（表2）

两组间累积临床妊娠率、生化妊娠率、活产率、早期流产率比较均无显著差异(P>0.05)，PPOS组的周期异常率显著高于拮抗剂组(P＜0.05)（表3）。

（表3）

3.妊娠结局的影响因素分析：为进一步验证结果的可靠性，矫正年龄、不孕年限、BMI、bFSH、AFC和AMH等可能混杂因素的影响，采用逆概率加权法的Logistic回归模型比较两种促排卵方案对妊娠结局的影响，结果显示：PPOS组累积临床妊娠率、活产率显著低于拮抗剂组(P＜0.05)，早期流产率、周期异常率显著高于拮抗剂组(P＜0.05)（表4）。

（表4）

二、≥35岁组患者情况

1. PPOS组和拮抗剂组基础资料比较：除PPOS组的年龄显著高于拮抗剂组(P<0.05)外，其余基础资料两组间比较均无显著性差异（P＞0.05）（表5）。

（表5）

2. PPOS组和拮抗剂组促排卵情况、胚胎实验室指标及妊娠结局比较：拮抗剂组的获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数均显著高于PPOS组（P＜0.05）；两组早发LH峰发生率无显著性差异(P>0.05)（表6）。

（表6）

两组间妊娠结局比较，拮抗剂组的活产率显著高于PPOS组（P＜0.05），早期流产率显著低于PPOS组（P＜0.05）（表7）。

（表7）

3. 妊娠结局的影响因素分析：矫正年龄、不孕年限、BMI、bFSH、AFC和AMH等可能混杂因素的影响，采用逆概率加权的Logistic回归模型进一步比较两种促排卵方案对妊娠结局的影响，结果显示：两组间累积临床妊娠率及生化妊娠率无显著性差异(P>0.05)，但PPOS组的活产率及周期异常率显著低于拮抗剂组（P＜0.05），早期流产率显著高于拮抗剂组（P＜0.05）（表8）。

（表8）

讨   论

DOR人群卵巢产生成熟卵子的能力降低，卵巢内存留的可募集卵泡数量减少。这意味着患者每个月经周期中能够正常排出发育成熟卵子的几率降低，从而增加了患者的受孕难度。为了提高DOR患者的受孕机会，临床实践中往往采用促排卵治疗，使用药物或其他医学手段来促使卵泡发育成熟，以增加排卵的数量和质量。正常情况下，女性在排卵前会出现LH峰，以促使卵子成熟并排出。DOR和高龄女性卵泡早排率高于卵巢正常反应和高反应女性。在自然排卵周期或促排卵过程中，LH在卵泡发育成熟前或卵泡未达到扳机标准前过早出现大幅升高的现象，称早发LH峰。有研究认为，早发LH峰会干扰正常排卵过程，造成卵子过早黄素化，导致卵子质量降低、受精率与获卵率下降、子宫内膜容受性减低、胚胎质量受损等诸多问题。因此，对于接受促排卵等人工辅助生殖的DOR患者而言，掌握和控制LH峰出现的时间和水平，有效抑制早发LH峰十分必要。也有研究显示DOR和POR患者卵泡过早破裂的现象与LH峰无关，因此，待卵母细胞最终成熟后无论使用GnRH激动剂或HCG扳机，均建议在卵泡直径>18 mm时注射扳机药物并在32~34 h内安排取卵。

拮抗剂方案是当前广泛使用的人类辅助生殖促排卵方案，方案所用的GnRH-ant能够竞争性结合垂体上的GnRH受体，从而快速抑制LH过早升高，防止过早排卵，但另一方面GnRH-ant添加不当还可能对卵泡发育有直接的不良影响，特别是对于DOR女性其促排卵方案不能过度抑制LH，因此如何保持LH在合理的水平以维持正常的卵泡发育和雌激素合成分泌是一个关键问题。DOR女性以拮抗剂方案促排卵，应密切监测LH水平，根据卵泡生长情况调整GnRH-ant剂量，以促使多个卵泡同步发育成熟，达到获取多个优质卵子的目的，为DOR人群受孕创造有利条件。PPOS方案利用高孕激素水平来为促排卵创造一个相对稳定的激素环境，通过月经早期使用外源性孕激素有效阻断雌激素诱导的正反馈作用，同时孕酮作用于下丘脑孕酮受体，降低GnRH脉冲性释放频率，抑制LH峰提前出现，避免过早排卵。张睿等的研究显示，拮抗剂方案与PPOS方案可以获得相似的促排卵结局，而对于高龄患者，拮抗剂方案相对更优。张婕等对35岁以上高龄女性分别采用PPOS方案和拮抗剂方案促排卵，结果显示两者抑制早发LH峰的效果相当，但后者获得优质胚胎更多，有利于改善妊娠结局。另外一项关于年龄≥40岁POR患者采用PPOS方案与拮抗剂方案促排卵效果的meta分析显示，两者均能明显降低患者促排卵过程中早发LH峰的发生率，提高MⅡ卵率，减少不良妊娠事件，改善妊娠结局。

目前，关于DOR患者行IVF助孕的COS方案仍未达成共识，随着女性初次生育年龄的增长及DOR现状凸显，其已经成为导致女性生育力下降甚至不孕的重要因素。既往有关DOR合并不孕人群的促排卵方案研究大都集中在高龄或者年轻女性，对全年龄段DOR患者的研究相对较少。本研究以年龄进行分组，探讨拮抗剂方案及PPOS方案用于不同年龄层人群的促排卵效果。我国推荐综合使用AMH、AFC、bFSH水平并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行评估，提出诊断DOR的标准。

本研究回顾性分析了DOR人群使用PPOS方案及拮抗剂方案的促排卵效果及妊娠结局，在基础资料比较中，＜35岁组中PPOS组的bFSH水平显著高于拮抗剂组(P<0.05)，≥35岁组中PPOS组的年龄显著高于拮抗剂组(P<0.05)，提示在临床实践中对于卵巢储备功能更差或高龄出现卵巢低反应风险更大的患者更倾向于使用PPOS方案。与拮抗剂方案中拮抗剂药物价格较贵、需皮下注射等相比，PPOS方案使用的外源性孕激素价格实惠，只需口服给药，用药方便，痛苦少，患者依从性更高；虽然由于目前部分周期未完结，直接计算、比较两方案促排总费用困难，但鉴于以上原因，本研究推测PPOS方案可能具有更好的费效比，更具有优势；这与既往研究的观点一致。对两种促排卵方案的早发LH峰发生率进行比较，不同年龄组PPOS组的早发LH峰发生率均略低于拮抗剂组，但差异尚无统计学意义(P＞0.05)，提示对于DOR人群在COS过程中为抑制早发LH峰添加外源性孕激素能达到与使用拮抗剂相当的效果。使用拮抗剂方案的患者中＜35岁组和≥35岁组的获卵数、2PN数、D3可利用胚胎数均显著高于PPOS组(P<0.05)，但累积临床妊娠率在两种方案间比较无显著性差异(P＞0.05)；纠正年龄等因素后，回归分析结果提示不同年龄组中拮抗剂组的活产率显著高于PPOS组，早期流产率显著低于PPOS组(P均＜0.05)，这可能是因为在促排卵过程中，高水平的孕酮对卵母细胞和胚胎的质量产生了不利影响。但李建华等研究认为PPOS方案较常规促排卵方案对卵泡发育、卵母细胞和胚胎质量没有明显影响，且临床妊娠率和种植率有升高的趋势。

本研究作为单中心回顾性分析仍存在一定局限性：（1）纳入的样本数量有限；（2）纳入患者中部分患者促排卵前使用了雌激素、短效避孕药或生长激素等预处理，可能对促排卵、胚胎发育情况及妊娠结局产生影响；（3）数据资料收集尚不够全面，未纳入胚胎移植情况的数据；且由于随访时间有限，截至2023年12月31日，部分患者仍有冻胚尚未移植，故总体移植周期数较少；还有部分移植周期的患者至本文撰稿时尚处于孕期中，未收集到最终的活产数据。未来期望通过多中心合作开展前瞻性研究，收集更大规模的样本量，对预处理药物的使用及其对治疗结果的影响进行更深入的分析，在更长的随访期内对研究结论进一步验证，并为DOR患者寻求更优的治疗方案。

综上所述，对于DOR患者，本研究发现PPOS方案与拮抗剂方案均能有效抑制早发LH峰的出现；PPOS方案可能可以减少垂体抑制的费用，但拮抗剂方案可以显著增加获卵数、2PN数及D3可利用胚胎数，活产率更高且早期流产率更低，有更好的妊娠结局。因此，在临床实践中，医生应根据患者的具体情况，如年龄、卵巢储备功能、经济条件等因素，综合考虑选择最适合的促排卵方案。

文章来源：赖放颖，陈海霞，赖云慧，等.PPOS方案与拮抗剂方案用于卵巢储备功能减退人群的促排卵效果及妊娠结局比较[J].生殖医学杂志，2025,34(4):436-443.

Tags： PPOS与拮抗剂方案在DOR患者中的促排效果及妊娠结局比较！