促排卵药物有多种，可作用于下丘脑-垂体-卵巢轴的不同水平，通过不同机制发挥效应，但若应用不当，可能发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠等不良反应。如何合理、适度地应用促排卵药物，日渐成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。

在门诊促排卵治疗中，克罗米芬（CC）和来曲唑（LE）是两种常用药物。那么，如何正确使用这两种药物？ 它们各自有哪些优势和局限性？临床应用中需注意哪些问题？本文对上述问题进行了梳理，以供参考与探讨。

一、克罗米芬

克罗米芬是传统一线促排药物，主要成分为枸橼酸氯米芬（CC），是“选择性雌激素受体调节剂”，CC主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促卵泡刺激素（FSH）与黄体生成素（LH）分泌增加，刺激卵泡生长。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。

1、CC的适应证

①WHOⅡ型排卵障碍患者，如多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS一线促排卵药物。

②不明原因不孕症。

③黄体功能不足。

④I或Ⅱ期子宫内膜异位症。

2、CC用法

在月经周期或撤药出血的第3～5天开始用药，50mg/d，共5天。如果第一个周期没有排卵，则可以在下一个周期的治疗中增加剂量，通常是每次增加50mg，最大剂量为150mg。

单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn或合并二甲双胍等来诱发排卵。

3、治疗效果

合理应用CC后，排卵率为70%～80%，妊娠率为30%～40%，这主要归结于CC的外周抗雌激素作用。一方面，宫颈黏液稠厚不利于精子穿行；另一方面，子宫内膜过薄影响受精卵着床。采用CC诱发排卵连续3个周期失败，则称为CC抵抗，主要原因包括：卵泡早中期LH升高、高胰岛素血症、高雄激素血症、过度肥胖以及CC的外周抗雌激素作用。CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3～6个月，超过6个月不推荐CC继续治疗；CC成功诱导排卵3～4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗。

二、来曲唑

来曲唑（LE）是一线促排卵药物，阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水平，可解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育；在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。

1、LE用法

LE连续用药为经典用药方案，多于月经周期第3天开始，连用至月经周期第7天，与CC的5d方案相似，使用剂量为2.5～7.5mg/d。

LE也可与Gn联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案。

序贯方案为月经周期第3～7天用LE，周期第7天加用FSH/hMG至hCG日。

叠加方案为在月经周期第3天即加用FSH/hMG至hCG日。LE与Gn合用可以减少Gn用量，增加卵泡数。多用于控制性超促排卵（COH）。

2、LE促排特点

①对内膜的影响

LE不消耗子宫内膜上ER表达，使卵泡晚期雌激素水平迅速升高，子宫内膜及宫颈对增加的高水平雌激素反应良好。

胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一。LE促排卵后对着床期子宫内膜形态和胞饮泡形成与自然周期无明显差异。而CC可通过影响着床期胞饮泡的形成，雌、孕激素受体（ER、PR）以及各种分子间的表达，阻碍胚胎着床。

②对体内激素水平的影响

LE 促排卵后无论是LH峰还是E2水平都比使用CC和（或）FSH后接近生理水平。

对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。

③对妊娠结局的影响

一项大样本多中心权威研究得出相似结论，LE排卵率显著高于CC，且LE组单胎活产率显著高于CC。Cochrane数据库中关于用LE对PCOS者促排卵的最新meta分析显示，单纯LE促排比单纯CC促排活产率显著提高。指导同房或IUI中LE/LE+其他促排的临床妊娠率均高于CC/CC+其他。各研究OHSS均发生极少，无统计意义。

④对CC抵抗者有效

CC抵抗，即CC连用3个周期无优势卵泡发育且至少1次剂量达150mg。约15%～40%的PCOS患者对CC抵抗。

对CC抵抗者改用LE或CC+二甲双胍均可显著提高患者排卵率，但相对于二甲双胍4～6周的预处理，LE促排卵是很好的选择。

3、LE的临床应用

①一线PCOS诱导排卵药物

单纯促排，直接选择。CC失败的替代选择：CC抵抗者，内膜＜6mm，使用CC多卵泡发育者。有学者提出LE可取代CC成为PCOS的一线促排卵药物。

②宫腔内人工授精（IUI）助孕的促排卵用药。

③不明原因不孕中的应用

Diamond等在2015年发表的一项大型多中心随机试验中发现，使用来曲唑与克罗米芬的妊娠率和活产率相似。促性腺激素与来曲唑相比会带来显著升高的妊娠率（35.5 vs. 22.4%，P<0.001）和活产率（32.2 vs.18.7%，P<0.001）；但同时也存在较高的多胎妊娠率(32 vs.13%,P=0.006)。

④在子宫内膜异位症中的应用

芳香化酶在EM患者的异位内膜和在位内膜中表达升高，而在正常女性子宫内膜中不表达。分子水平的差异导致雌二醇（E2）过量产生，并减少向低生物活性雌激素的转化。雌激素刺激前列腺素E2（PGE2）的产生，而PGE2反过来激活芳香化酶。前列腺素介导子宫内膜异位症的疼痛、炎症和不孕，而雌二醇诱导异位子宫内膜的炎症和生长。

多项研究表明，来曲唑联合治疗可显著改善药物和手术疗效不佳的子宫内膜异位症患者的疼痛和疾病严重程度。ESHRE支持对其他难治性患者使用来曲唑联合治疗。

⑤ART中的应用

有研究观察卵巢反应正常的女性在体外受精/卵细胞质内单精子注射中应用来曲唑的效果。发现来曲唑+FSH联合治疗的患者着床率（31.25% vs.12.5%）和临床妊娠率（50 %vs.12%）均高于单独使用FSH的患者。

对IVF治疗中对促性腺激素（Gn）刺激反应较差的女性。接受Gn+来曲唑，及GnRHa+FSH刺激。妊娠率在统计学上相当，但来曲唑联合治疗所需的FSH剂量显著降低。

⑥癌症患者保留生育力中的应用

来曲唑+卵泡刺激素是目前有效的治疗方法，与传统COS方法相比，可显著降低循环雌二醇水平并减少FSH需求。Azim等人证明来曲唑治疗与未接受生育治疗的患者相比，不增加乳腺癌复发风险或死亡率。有研究表明，FSH+来曲唑治疗获卵数较少。需权衡为了安全而牺牲疗效是否更可取。

⑦预防卵巢过度刺激综合征中的应用

OHSS通常是促性腺激素刺激的结果。在ART中，来曲唑联合促性腺激素可以在维持低雌二醇水平的同时适当诱导卵泡发育。这对于高风险患者将是一种比传统促性腺激素卵巢刺激方法更安全的控制性卵巢刺激（COS）替代疗法。取卵后使用来曲唑预防OHSS。

⑧冻胚移植周期的内膜准备方案

冻融胚胎移植（FET）周期中用LE促排卵准备内膜，因有自身激素水平的作用，有研究认为较激素替代治疗（HRT）临床妊娠率升高且流产率降低。与自然周期FET者妊娠结局相近。对于排卵异常或月经不规律者行FET时，LE促排或许是有效选择。

4、LE常见问题及策略

①LE促排无反应？

LE无反应标准：月经第3~5天起LE 2.5mg/d×5d，每周期递增2.5mg/d，达到7.5mg/d仍无优势卵泡发育。

解决办法：联合hMG促排卵，可缩短促排耗时，减少Gn用量。排卵率约为84%～86%。LE无反应的PCOS女性不仅“FSH阈值”高，且各卵泡阈值窗狭窄。单独使用Gn，若用量低于阈值，则无法诱发卵泡；一旦高于阈值，又容易导致多个卵泡发育，增加多胎妊娠和OHSS风险。

②小卵泡排卵？

LE+小剂量CC：促排以LE为主，可减少CC对子宫内膜及宫颈黏液的不良影响。

结合使用小剂量CC，除了增强中枢促排的作用，因为CC半衰期长，还可使内源性FSH少量持续释放，促进卵泡充分生长，到中晚卵泡期又可以抑制垂体正反馈，阻止LH峰过早到来，双重作用预防了小卵泡排卵的发生。

③LE的最佳剂量？

LE用于促排卵的最佳剂量尚不确定。

目前临床上使用方法为每天口服2.5～7.5mg，月经第3～5天起，连续5d方案。最佳剂量介于2.5～5mg之间可最佳抑制雌激素水平，甚至无任何副反应。7.5mg可能导致雌激素水平过低，而影响子宫内膜正常发育。

也可采取单剂量方案，月经周期第3天单次口服LE 20mg。

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