摘 要 报道1例钙网蛋白（calreticulin，CALR）基因突变引起的原发性血小板增多症致颅内多发静脉窦血栓形成的诊治过程和转归。患者为39岁女性，以头痛、言语不清及肢体无力为主要表现，查体可见言语欠清晰，构音障碍，左侧肢体肌力下降等体征；在抗凝治疗基础上行机械取栓、静脉窦内接触性溶栓、去骨瓣减压、针对病因予以降细胞治疗；治疗后静脉窦完全再通，最终预后良好。CALR基因突变引起的原发性血小板增多症所致颅内静脉窦血栓形成尚无相关文献报道，本病例的诊疗策略为临床类似病例的识别与治疗提供参考。

关键词 

CALR基因突变；原发性血小板增多症；颅内静脉窦血栓形成；机械取栓；接触性溶栓

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis， CVST）是一种由多病因引起的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的罕见脑卒中类型^[1]，好发于青少年和育龄妇女。CVST临床表现缺乏特异性，易误诊、漏诊，且病死率较高。本文对1例钙网蛋白（calreticulin，CALR）基因突变引起的原发性血小板增多症致CVST患者的临床症状、诊疗经过及转归进行总结分析，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，39岁，因“头痛、言语不清、肢体无力3 d”于2022年2月7日入院。患者3 d前无明显诱因下出现头痛、言语不清、肢体无力，疼痛以头顶胀痛为主，伴有恶心，无呕吐，无意识障碍，无肢体抽搐，无大小便失禁，于当地诊所治疗后（具体不详），症状无明显缓解，为求进一步治疗，到我院治疗。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：神志清楚，言语欠清晰，构音障碍；双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏；双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌无偏斜；左侧上、下肢肌力4级，右侧上、下肢肌力5级，右下肢肌力5级，四肢肌张力正常；脑膜刺激征阴性，双侧Babinski征阴性，双侧指鼻试验准稳，双侧跟膝胫试验稳准，直线行走不能，闭目难立征阴性。NIHSS评分4分（肢体2分，言语1分，构音障碍1分），改良Rankin评分（mRS）2分。

辅助检查：全血C反应蛋白14.81 mg/L（参考值≤6.00 mg/L），白细胞数11.18×10⁹/L（参考值3.50×10⁹~9.50×10⁹/L），血小板460×10⁹/L（参考值100×10⁹~300×10⁹/L），D-二聚体1.98 mg/L（参考值≤0.50 mg/L）；头颅CT平扫及头颅MRV示右侧横窦、乙状窦及上矢状窦静脉窦血栓形成（图1）。入院诊断：颅内多发静脉窦血栓形成，血小板增多症。

Fig.1   Head CT before thrombectomy and MRV+ DSA immediately after thrombectomy

图1   取栓前头颅CT及MRV+取栓后即刻DSA所见 A，头颅CT平扫上矢状窦高密度征（红色箭头）。B，取栓前MRV示上矢状窦、右侧横窦、右侧乙状窦未见显影（红色箭头）。C，介入取栓后上矢状窦及右侧横窦显影较前改善（红色箭头）。

入院即给予低分子肝素钙注射液（每12 h 4000 U） 皮下注射抗凝治疗。第2天患者症状加重，呈昏迷状，伴呕吐及癫痫发作，格拉斯哥昏迷评分法（Glasgow coma scale，GCS）8分（睁眼2分，语言2分，运动4分），行颅内静脉窦取栓术。肝素化后使用6 mm×30 mm Solitaire取栓支架拉栓，3 mm×30 mm球囊导管在1418.55 kPa（14 atm）压强下机械碎栓，5MAX抽吸导管抽吸血栓，取出大量暗红色血栓。术中复查造影示上矢状窦及右侧横窦显影有所改善，但未完全再通（图1C）。保留NeuronMAX长鞘及两根viocity微导管后结束手术。术后经NeuronMAX长鞘、微导管1（置于上矢状窦血栓近端）及微导管2（置于上矢状窦血栓远端）分别持续泵入生理盐水500 mL+肝素钠注射液1000 U、生理盐水250 mL+注射用尿激酶70万U及生理盐水500 mL+肝素钠注射液4000 U。第3天患者GCS 3分（睁眼1分，语言1分，运动1分），复查头颅CT示右侧顶叶脑内血肿形成，弥漫性脑肿胀，中线结构向左侧移位。经神经外科会诊后行右侧额颞顶部去骨瓣减压术，术后继续通过微导管分别泵入尿激酶及肝素钠，同时监测纤维蛋白原（≥1 g/L）。第5天复查颅内CTV示右侧横窦部分显影（图2A），拔出长鞘及微导管，停止静脉内抗凝及溶栓治疗，改用低分子肝素钙注射液（每12 h 4000 U）皮下注射；患者仍呈昏迷状，呼吸机辅助呼吸，GCS评分3分（睁眼1分，语言1分，运动1分）；复查血小板，升高为542×10⁹/L。后经血液科会诊，完善骨髓形态学检查，提示有核细胞增生减低，粒/红正常，血小板丰富；骨髓病理活检，骨髓显示增生极度活跃，以巨核细胞和粒系增生为主，巨核细胞个别有异型，呈小簇状增生。结合基因检测报告（图3），根据WHO（2016）诊断标准^[2]，确诊为原发性血小板增多症，并加用羟基脲片（0.5 g，每日1次）。14 d后脑血管造影示上矢状窦、右侧横窦及右侧乙状窦可见部分引流，左侧横窦、直窦及左侧乙状窦引流通畅（图2B）。患者症状相对稳定，转康复科治疗。患者最终诊断为颅内静脉窦血栓形成（上矢状窦、右侧横窦、右侧乙状窦血栓形成）、原发性血小板增多症（CALR基因突变）、继发性癫痫。

Fig.2   CTV+DSA+MRV after thrombectomy， contact thrombolysis and anticoagulation therapy图2   经取栓、接触性溶栓及抗凝治疗后CTV+DSA+MRV所见 A，CTV示左侧横窦部分引流（红色箭头）。B，复查脑血管造影示上矢状窦、右侧横窦及右侧乙状窦充盈缺损，但可见部分引流（红色箭头）。C，复查MRV示上矢状窦、右侧横窦及右侧乙状窦较前显影清晰，充盈缺损较前明显减少。

Fig.3   Gene sequencing diagram图3   基因测序图 CALR基因外显子9上检测到一个缺失变异：c.1092_1137del; p.Q365Rfs*50，该变异可导致正常的氨基酸编码移码并提前终止，导致钙网蛋白C端结构发生改变。

2023年5月17日随访，患者仅遗留左手功能下降，mRS评分1分；复查血小板为194×10⁹/L；头颅MRV示上矢状窦、右侧横窦及右侧乙状窦引流通畅（图2C）。嘱患者继续口服利伐沙班片（15 mg， 每日1次）、左乙拉西坦（0.5 g，每日2次）、羟基脲片（0.5 g ，每日1次）。

2 讨论

CVST常见病因包括遗传和获得性因素，如肿瘤、妊娠、自身免疫性疾病、高凝状态等，血液系统疾病也可引起CVST，还有约30%的病例无法确定潜在病因。原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是以外周血中血小板计数明显增多为主要特点的一种骨髓增殖性疾病，临床表现为反复血栓形成和出血，其中致动脉血栓形成常见，致颅内静脉窦血栓形成罕见。ET的发生发展与驱动基因JAK2、CALR和MPL密切相关，除此之外约10%~15%的ET患者缺乏明显的驱动基因突变，被称为三阴性基因型^[3]。与JAK2基因突变的ET患者相比，伴有CALR基因突变的ET患者发病年龄更小、白细胞计数更低、血小板计数更高、血栓发生率更低^[3]。本病例在完善基因检测后确诊为CALR基因突变ET所致CVST，突变的CALR基因通过与血小板生成素受体结合，导致血小板生成增加，同时血小板出现异常活化可能导致颅内静脉窦血栓的形成^[4]。ET致CVST好发于青少年和育龄妇女，大部分以头痛为首发症状，主要表现为弥漫性胀痛，常累及横窦、乙状窦及上矢状窦^[5]，本例与此相符。目前ET致CVST治疗除抗凝治疗外，还包括针对病因的抗血栓（阿司匹林）及降细胞治疗（羟基脲和干扰素）。本例在使用羟基脲片降细胞治疗后血小板下降至正常范围内，降低了颅内静脉窦血栓加重及复发风险。

全身抗凝是治疗CVST的首选方法^[6]，可有效防止颅内静脉窦血栓继续形成，促进侧支静脉循环，预防深静脉血栓形成和肺栓塞，但不能溶解已形成的血栓。血管内介入治疗虽然不是一线治疗，但对于经全身抗凝治疗后病情加重的患者，介入取栓治疗可能会更有效^[6-7]。本例属“不累及皮质静脉的完全性颅内静脉窦血栓形成”类型^[8]，该类型CVST更适合通过机械取栓联合颅内静脉窦接触性溶栓来实现静脉窦再通。颅内静脉窦机械取栓、接触性溶栓与抗凝治疗三者在再通方面为协同作用。本例经过全身抗凝治疗后病情加重，后通过颅内静脉窦机械取栓联合颅内静脉窦内接触性溶栓实现了静脉窦再通。在给予抽吸取栓、支架拉栓、球囊扩张碎栓等治疗后，虽减少了血栓负荷，但并没有实现颅内静脉窦完全再通，而多次取栓操作又使血栓更为破碎，反而增加血栓与尿激酶及肝素的接触面积，在大负荷血栓导致静脉窦完全闭塞的情况下，窦内血流缓慢甚至无血流通过，静脉滴注使用的溶栓药物接触血栓十分有限，导致溶栓效果差，血栓远端微导管的置入，为溶栓药物在血栓内部通过开辟了通路，增强了溶栓治疗效果。接触溶栓治疗过程中需密切检测纤维蛋白原（≥1 g/L），以减少出血风险。取栓术后第2天因脑组织水肿及出血，导致颅压升高，行去骨瓣减压术，文献中关于去骨瓣减压术对CVST作用的研究很少，但《2024脑静脉窦血栓形成美国专家共识》中指出对于急性重度脑静脉窦血栓形成和即将发生脑疝的患者紧急去骨瓣减压术可能提高生存机会^[9]。目前CVST仍缺乏血管内治疗的大型随机对照临床试验证据，血管内治疗的安全性及有效性有待商榷^[10]，本例证实，对于CALR基因突变ET致CVST患者，在抗凝治疗无效且病情加重时，及时机械取栓术后仍存在静脉窦引流不畅，采用接触性溶栓联合抗凝治疗可作为一种可行的挽救性策略。疾病过程中出现严重的颅内高压及弥漫性水肿时，及时行去骨瓣减压术可提高患者的生存率，改善患者预后。

参考文献：

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【引用格式】龚小沉，杨毅，李肇坤 ，等. CALR基因突变引起的原发性血小板增多症致颅内多发静脉窦血栓形成1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2025，51（3）：165-168.

【Cite this article】GONG X C,YANG Y,LI Z K，et al.A case of multiple intracranial venous sinus thrombosis caused by primary thrombocythemia with CALR gene mutation[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2025，51(3）：165-168.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.03.007

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