尽管一线阿来替尼已延长了ALK变异非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，但患者对治疗的反应存在差异，而且对阿来替尼耐药机制的原发性/早期发展仍未完全了解。在此，研究者通过对癌症相关基因进行靶向测序，分析了108例接受阿来替尼治疗（一线或克唑替尼治疗后二线使用阿来替尼）且已确认复发患者的分子特征。在一线治疗后的前6个月内，脱靶的MET和NF2变异比靶内变异更频繁，导致原发性或早期耐药。相反，在一线阿来替尼治疗1年后，尤其是在二线治疗后，靶内变异变得更为普遍。获得性耐药的发生率也取决于EML4-ALK变异。在变体1（v1）中，脱靶变异导致了一线阿来替尼治疗后50%的耐药病例，而在这一亚组中靶内突变并未起作用。在变体3（v3）中，靶内变异导致了46%的耐药病例，而脱靶突变仅导致了18%的耐药病例。在二线治疗后，v1变体中最常见的突变是L1196M（42%）和G1269A（25%），而在45%的v3肿瘤中检测到了G1202R突变。这些发现强调了对耐药机制进行分层的重要性，以指导对ALK阳性NSCLC患者进行个体化治疗。

研究背景

大约3%-7%的NSCLC是由ALK重排引起的。这些重排会导致ALK信号通路的持续激活，进而促进细胞增殖和肿瘤生长。在过去十年中，ALK TKI的研发和获批，彻底改变了晚期ALK阳性NSCLC的治疗格局。阿来替尼是一种高选择性且强效的第二代ALK TKI。它在未经治疗的以及曾接受过克唑替尼治疗的ALK融合阳性NSCLC患者中均显示出显著疗效。在未经治疗的患者中，使用阿来替尼的无进展生存期（PFS）可达34.8个月，而使用克唑替尼的仅为10.9个月，因此阿来替尼已获批并被推荐作为ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗方案。EML4是主要的融合伴侣，约占所有ALK融合的85%。根据断点的染色体位置，已鉴定出几种不同的EML4-ALK变体，从而产生了一系列融合蛋白形式。值得注意的是，研究表明不同的EML4-ALK变体对ALK TKI的反应不同，尤其是在两种最常见的变体，即变体1和变体3。这就提出了一个问题，即在早期复发的患者中，不同的ALK变体是否也与不同的耐药机制相关。

与所有靶向治疗一样，在对ALK TKI最初产生应答后，肿瘤细胞最终会发生演变并产生耐药性，从而导致疾病复发。大约30%接受一线阿来替尼治疗的患者，由于各种继发性或获得性耐药机制，在治疗1年内就对药物产生了耐药。大量研究表明，获得性ALK TKI耐药可能是由靶内变异引起的，包括ALK酪氨酸激酶结构域的点突变和ALK扩增，这些变异会恢复ALK激酶的活性。在接受第二代ALK TKI治疗的患者中，50%-70%的患者会出现这些靶内变异，其中G1202R是最常见的突变。耐药的另一个主要原因是由绕过抑制作用的脱靶突变引起的。MET变异，特别是MET扩增和外显子14跳跃突变，是导致ALK TKI耐药的主要反复出现的脱靶机制。除了MET变异外，体外研究还表明，酪氨酸激酶受体的替代激活可通过增加胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）和人表皮生长因子受体3（HER3）的活性，使肿瘤细胞对阿来替尼产生耐药。

与那些将克唑替尼作为一线治疗的患者相比，在接受第二代TKI（色瑞替尼、布加替尼或阿来替尼）治疗的患者中，MET变异更为常见，这意味着根据治疗顺序的不同，耐药情况可能存在潜在差异。除了获得性耐药外，人们对ALK TKI的原发性或固有耐药了解较少。原发性耐药是指患者未能达到客观缓解，并且在短时间内（通常在治疗3个月内）出现疾病进展。对于ALK重排的患者，大约20%-25%接受一线克唑替尼治疗的患者以及8%-17%接受一线阿来替尼治疗的患者会出现原发性耐药，但其背后的机制尚不清楚。与EGFR阳性的NSCLC不同，在未接受过TKI治疗的ALK重排患者中，很少发现新发的ALK激酶结构域突变（KDM）。此外，也没有确凿证据表明预先存在的激活旁路信号会导致对ALK TKI的固有耐药。

本研究分析了来自真实世界中接受一线或二线阿来替尼治疗后复发的ALK阳性NSCLC患者的肿瘤组织或液体活检样本的突变谱，以阐明潜在的耐药机制。值得注意的是，截至数据截止日期2020年10月，阿来替尼在中国获批仅2年（自2018年8月起）。因此，本研究中纳入的大多数患者由于原发性或早期耐药的出现，未能从该药物中获得预期的生存获益。本研究对与治疗线数和ALK融合亚型相关的不同耐药机制进行了分层分析，这可能为未来的治疗决策提供有价值的参考。

研究结果

患者特征：

本研究共纳入了108例患者。其中52例患者接受阿来替尼作为一线治疗，56例患者接受二线阿来替尼治疗。这两个队列的临床特征见表1。所有患者均因疾病进展而停止了阿来替尼治疗。所有参与者接受克唑替尼和阿来替尼治疗的中位时间分别为10.8个月（95%CI 8.5-14.3个月）和7.9个月（95%CI 7.1-10.0个月）。具体而言，一线阿来替尼治疗的PFS为8.0个月（95%CI 6.9-11.1个月），二线治疗的PFS为7.9个月（95%CI 5.7-10.2个月）。患者在确诊时通过ARMS-PCR或NGS确认了ALK融合变体。其中，在37例患者（34%）中检测到EML4-ALK变体1（v1），在7例患者（6%）中检测到变体2，在48例患者（44%）中检测到变体3（v3）。另外，在8例患者（7%）中分别检测到了其他EML4-ALK变体和其他ALK融合伴侣（表1）。

表1

一线或二线阿来替尼耐药后的不同基因变异谱：

接受一线/二线阿来替尼治疗的ALK阳性患者的基因变异谱如图1所示。在一线阿来替尼治疗后，13例患者（25%）检测到了靶内变异，其中包括12例获得性ALK激酶结构域突变（KDM）和1例ALK扩增。最常见的KDMs包括G1202R（7例，13%）、I1171N（3例，6%）、V1180L（2例，4%）、L1196Q（2例，4%）和L1196M（1例，2%）。其中，3例患者携带复合ALK突变，包括2例G1202R/I1171N和1例G1202R/V1180L，还有2例患者分别同时存在脱靶突变，即EGFR扩增和PTEN缺失（图1A、B）。

图1

脱靶变异被定义为除ALK基因外的受体酪氨酸激酶或下游信号通路的激活异常。在一线阿来替尼治疗后，已知的脱靶耐药机制出现在21/52（40%）的病例中，其中包括19例不依赖ALK的病例（37%）。在这些病例中，MET是最常发生变异的基因（11例，21%），其中包括8例MET扩增（15%）和3例功能性突变[L1195F、Y1248H和激酶结构域重复（KDD）]，所有这些都是在治疗后获得的。在接受一线阿来替尼治疗的患者中，NF2（5/52，10%）是第二常见的基因变异（图1A、B）。其中，有2例患者在阿来替尼治疗前后都携带NF2突变。此外，PIK3CA E542K、KRAS G12V、NRAS G61K和BRAF融合也可能导致对一线阿来替尼治疗的耐药。重要的是，这脱靶变异大多数与ALK变异相互排斥（图1B）。对于27例阿来替尼治疗前后有配对样本的患者，获得性ALK KDMs与基线时的TP53突变表现出显著的互斥性[优势比0.06（95%CI，0.0011-0.70）；P = 0.0087，Fisher精确检验]，而7例获得性MET变异中有6例在基线样本中同时存在TP53突变（图1C）。

在接受二线阿来替尼治疗的患者中，与一线阿来替尼治疗后相比，检测到靶内变异的比例显著更高（44/56，79%，P < 0.001，Fisher精确检验）（图1D、E）。这些变异包括多种ALK KDMs，包括G1202R（17例，30%）、L1196M（15例，27%）、G1269A（7例，13%）、I1171T/S（5例，9%）、F1174L/V/S（5例，9%）和E1129V（2例，4%），以及2例ALK扩增（4%）。在这些患者中，有9例在治疗后携带复合ALK KDMs。相比之下，二线阿来替尼治疗后检测到的脱靶突变的比例显著更低（7/56，P = 0.0018，Fisher精确检验）（图1E）。值得注意的是，在二线阿来替尼治疗后，仅发现1例MET D1228H/L1195V（与G1201R同时出现），但未发现MET扩增或NF2突变，这明显低于一线治疗后的比例（P = 0.0015和0.023，分别为Fisher精确检验）（图1E）。其他脱靶变异包括BRAF V600E、HRAS融合、PIK3CA E542Q/E545K、NRAS G12D和KRAS扩增（图1A、D）。接受二线阿来替尼治疗的患者中，发生不同ALK突变的患者生存结局有所不同，其中G1202R突变患者的最短[中位PFS（mPFS）：5.2个月；一线克唑替尼治疗，7.3个月]。ALK L1196M突变患者（mPFS：克唑替尼治疗为10.2个月；阿来替尼治疗为8.5个月）、其他单个ALK KDMs突变患者（mPFS：克唑替尼治疗为12.4个月；阿来替尼治疗为10.4个月）或复合KDMs突变患者（mPFS：克唑替尼治疗为9.8个月；阿来替尼治疗为9.2个月）在克唑替尼和后续阿来替尼治疗后的PFS略有延长。

根据EML4-ALK变体比较阿来替尼耐药机制：

为了探究ALK变体是否会影响对阿来替尼耐药的不同分子机制的产生，研究者比较了EML4-ALK v1或v3亚型患者在阿来替尼治疗后的基因谱。有趣的是，研究者发现与v3相比，在接受任何线数阿来替尼治疗后，v1肿瘤中脱靶变异显著富集（一线治疗：v1为50%；v3为18%；P = 0.067，Fisher精确检验；二线治疗：v1为16%；v3为8%）。相反，靶内变异与v3显著相关（一线治疗：v1为0%；v3为41%；P = 0.006；二线治疗：v1为70%；v3为92%；P = 0.064，Fisher精确检验）（图2A、B）。从单个KDMs来看，无论治疗线数如何，G1202R在v3中显著富集（一线治疗：v1为0%；v3为32%；P = 0.029；二线治疗：v1为9%；v3为54%；P < 0.001，Fisher精确检验），这表明在后续治疗中可能选择第三代ALKTKI。相反，与v3相比，v1肿瘤在二线阿来替尼治疗后表现出更多的L1196M（43%vs 19%；P = 0.12，Fisher精确检验）和G1269A（26%vs 0%；P = 0.0072，Fisher精确检验）（图2C、D）。在一线阿来替尼治疗后，v1患者的PFS略短于v3患者[mPFS分别为6.0个月（95%CI 4.3个月-23.8个月）和8.4个月（95%CI 7.3个月-12.2个月）；HR为1.32（95%CI，0.67-2.61），P = 0.43]，这可能是由于与脱靶变异相关（图2E）。然而，v1患者在接受二线治疗后PFS显著延长[mPFS分别为10.0个月（95%CI 6.6个月-17.8个月）和7.8个月（95%CI 3.9个月-10.2个月）；HR为0.52（95%CI，0.28-0.96），P = 0.032]（图2F）。

图2

MET变异导致对一线阿来替尼的早期耐药：

在一线阿来替尼治疗后，脱靶变异更有可能导致早期耐药。与MET相关的疾病进展的中位时间为7.2个月（95%CI 5.4个月-未达到），在前6个月内的累积发生率为45.5%，而与ALK突变相关的疾病进展的中位时间为10.0个月（95%CI 8.5个月-25.5个月），累积发生率为12.5%（图3A）。然而，在二线阿来替尼治疗后的6个月内，ALK突变的发生率为33%，是一线治疗后的2.7倍。

图3

总体而言，接受阿来替尼治疗且存在MET变异的患者在1.0-19.7个月后出现疾病进展，ALK v1患者中MET扩增的患者生存期较短（图3B）。通过组织样本确认了MET扩增状态，拷贝数在4.5到16.8之间。然而，并非所有血浆样本都显示拷贝数增加（≥ 3.2拷贝），这反映了使用血浆检测MET扩增可能存在的局限性（图3C）。更深程度的MET扩增也可能与阿来替尼耐药的时间呈负相关，但这需要进一步验证。此外，一线阿来替尼疗效有限也可能源于原发肿瘤中同时存在的基因变异。例如，19号患者在基线时存在RB1、TP53和MYC变异，在接受阿来替尼治疗2.8个月后出现疾病进展，并发生了MET扩增（16.8拷贝）。随后使用克唑替尼（联合顺铂/阿霉素和贝伐珠单抗）带来了10.8个月的生存获益，且MET基因拷贝数显著降低（1.7拷贝）（图3D），这表明广谱TKI在克服耐药方面具有潜力。

NF2突变介导对阿来替尼的原发性和早期耐药：

在一线阿来替尼治疗6个月后，最常见的脱靶变异是NF2突变，NF2是PI3K/mTOR/Akt通路中的一种肿瘤抑制基因，编码默林蛋白（图4A）。获得性突变包括外显子2中的一个错义突变（FERM结构域1中的L56R）和外显子7中的两个截断突变（FERM结构域2中的E202和Y207）。此外，研究者还发现了在任何治疗前就已存在的NF2突变，包括一个内含子2的剪接突变、一个外显子13的移码突变（α螺旋结构域中的I475）和一个大片段缺失（图4A）。重要的是，这些预先存在的NF2突变与任何一线阿来替尼治疗后的PFS有限相关（患者4，3个月；患者9，2.4个月；患者102，1.1个月），表明存在原发性耐药。此外，阿来替尼治疗后早期发生NF2突变也与较差的预后相关，表现为4.0个月的mPFS （95%CI 3.0个月-未达到）显著短于非携带者（HR 4.60，95%CI，1.67-12.67；P = 0.001）（图4B）。与存在靶内突变的患者（HR 6.75，95%CI 1.73-26.35，P < 0.001）（图4C）、其他脱靶突变的患者（HR 2.59，95%CI 0.8-8.39；P = 0.11）以及耐药机制未知的患者（HR 4.29，95%CI 1.40-13.11；P = 0.011）相比，NF2突变携带者的预后也更差。

图4

患者特异性的肿瘤进化模式：

最后，研究者分析了ALK阳性肿瘤治疗过程中的系列肿瘤活检样本，以了解耐药机制，并发现了在治疗压力下突变动态变化的三种潜在模式。首先，在一名IV期NSCLC患者（101号患者）中观察到了持续的突变积累，该患者最初对克唑替尼有反应，后来对阿来替尼也有反应。尽管后来换用了恩沙替尼和洛拉替尼‌，但仍出现了各种ALK突变，如G1202R、T1151M和F1174V，这表明平行的克隆进化导致了耐药。其次，73号患者经历了优势突变的动态转变。尽管最初对克唑替尼和阿来替尼有反应，但含有ALK G1269A突变的主要肿瘤克隆被含有G1202R突变的克隆所取代。这表明G1202R突变提供了更大的生存优势，最终导致肿瘤复发。最后，在38号患者中观察到了脱靶突变的出现，该患者为EML4-ALK v1亚型且有胸膜转移。在阿来替尼治疗后未发现继发性ALK突变，而是出现了MET-KDD突变，这突出了脱靶突变作为耐药因素的作用。系统发育分析显示有两个分支，一个分支中TP53突变受到抑制，另一个分支中存在治疗耐药的MET-KDD突变。

 讨 论 

自2018年以来，阿来替尼已成为中国未经治疗的ALK重排NSCLC患者的标准治疗药物。然而，尽管在一线治疗中它能带来较长的临床获益，但仍有约40%的患者在2年内出现疾病进展。在这项回顾性的真实世界数据分析中，研究者重点关注了对阿来替尼治疗反应不佳的患者群体，并探究了一线或二线治疗后不同的耐药机制。通过聚焦于那些阿来替尼早期治疗失败的患者，研究者有效地富集了可能导致耐药的特定基因变异。研究这一患者队列特别引人关注，因为与那些一线阿来替尼治疗后生存期延长的患者相比，这些患者面临着当前标准治疗尚未完全解决的独特临床挑战。此外，为了更深入地理解，研究者根据真实世界数据，与对照临床试验中较为同质化的患者群体相比，它涵盖了更多样化的人群。例如，一些关于一线阿来替尼的真实世界分析显示，其PFS比ALEX试验的结果更短。因此，本研究结果可能为未来替代治疗策略的制定提供有价值的参考。

TKI治疗的反应动态和耐药机制在很大程度上取决于治疗线数。对于许多下一代TKI，初始治疗的耐药并非由靶点诱导。例如，与二线治疗相比，一线使用奥希替尼后，脱靶基因活性增强且EGFR突变频率较低。最近对CROWN研究的一项调查也表明，旁路通路的变异，而非单个或复合的ALK突变，是一线洛拉替尼耐药的原因。然而，在序贯使用洛拉替尼治疗后，多达一半的ALK重排患者会出现ALK KDMs。同样，正如本研究所观察到的，一线阿来替尼治疗后的脱靶耐药比二线治疗后更为常见，主要来自MET和NF2变异。MET激活是许多靶向EGFR、ROS1和RET的TKI的已知旁路耐药机制。在一线使用奥希替尼治疗的EGFR阳性患者中，MET扩增通常比EGFR C797X突变早6个月出现。在接受第二代ALK TKI治疗后，特别是在一线治疗后，大约15%的ALK阳性肿瘤中也检测到了MET扩增。本研究和其他研究表明，克唑替尼可以作为一种有效的序贯治疗方案，用于应对一线使用第二代ALK TKI后出现的获得性MET扩增、MET-KDD以及激活的MET外显子14突变。这表明同时抑制MET和ALK可能会恢复临床获益。随着更多选择性MET抑制剂的出现，研究者也期待有关MET诱导的第二代ALK TKI耐药的更多临床疗效数据。研究者还发现，在ALK重排患者中，MET扩增可能与TP53突变相关，这与先前的报道一致。这种关联的潜在机制可能涉及TP53突变肿瘤的基因不稳定性，这可能导致癌基因驱动的肺癌对靶向治疗的耐药性加速发展。然而，这一机制需要进一步研究。鉴于在一些平行的血浆样本中仅检测到了轻微的MET扩增，本研究结果再次证实了在液体活检时代，组织标本对于分析拷贝数变异和确定耐药机制的实用性。

本研究还确定了NF2（神经纤维瘤蛋白2）是一种常见的脱靶基因，它介导了对阿来替尼的原发性和获得性耐药。NF2是一种肿瘤抑制基因，编码默林蛋白（Merlin），该蛋白参与细胞骨架的稳定和钙黏蛋白的细胞附着。NF2是经典Hippo通路的成员，该通路抑制细胞增殖和生长。NF2/Merlin还对PI3K/mTOR/Akt信号通路起负调控作用，体外实验表明其对mTOR抑制剂敏感。已知NF2失活会促进中枢神经系统癌症的发展，但在肺癌中相对较少见。然而，失活的NF2可以作为一种旁路机制，使肺癌对包括奥希替尼、厄洛替尼、阿法替尼和MET TKI在内的靶向治疗产生耐药。先前的研究还在克唑替尼和色瑞替尼治疗后，以及洛拉替尼治疗期间，鉴定出了NF2的剪接位点突变和截断突变。在本研究中，NF2突变导致一线阿来替尼治疗的获益有限。重要的是，在基线和阿来替尼治疗后的标本中均检测到了一个FERM结构域的剪接突变和一个α螺旋结构域的截断突变，这表明NF2在诱导原发性和继发性TKI耐药中均发挥了作用。此外，在后续的血浆样本中未检测到基线时的NF2大片段插入，这可能是由于血浆活检不足以检测大片段变异。相反，检测到了ALK G1202R突变。仅1个月的PFS可能是由于靶内和脱靶耐药的共同作用导致的。未来的研究，对于NF2突变的患者，将ALK TKI与Merlin的再激活或下游抑制剂相结合可能至关重要，特别是如果在基线肿瘤中发现了NF2突变。

与脱靶变异相比，本研究结果显示，在一线治疗中，ALK KDMs是导致耐药较晚出现的事件，但有趣的是在ALK v1肿瘤中并非如此。此外，尽管先前的报道表明二线阿来替尼治疗后获得性ALK KDMs的发生率增加且种类增多，但与v1和v3相关的突变谱有所不同。具体而言，被广泛认可的针对第二代TKI的溶剂前沿耐药突变G1202R在v3肿瘤中尤为普遍，这与先前的研究一致。相反，激活环突变G1269A和看门位点突变L1196M主要在v1肿瘤中被发现。这两种突变在v1的ALK KDMs中占比高达70%，并且在接受过克唑替尼治疗的肿瘤中经常被检测到。从生物学角度来看，由于EML4断点的位置不同，EML4-ALK v1和v3融合蛋白在结构和稳定性上存在差异。变体1在N端螺旋桨结构处断裂，导致产生高度不稳定的产物，对热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂敏感。相比之下，变体3缺少EML4串联非典型螺旋桨结构域（TAPE）的核心部分，使其更短且结构更稳定。v3更高的稳定性可能为细胞提供了更多时间与阿来替尼相互作用并产生ALK依赖的耐药性，而旁路通路突变可以轻易地使v1细胞从TKI的压力中解脱出来。v1的不稳定性也可能使其比v3对ALK TKI更为敏感，这与研究者在二线治疗中的观察结果一致。然而，由于未观察到长期生存获益，需要更大的患者队列来验证一线阿来替尼治疗后EML4-ALK变体的影响。值得注意的是，一线阿来替尼治疗后，v1患者的PFS略短，可能是由于包括MET和NF2在内的脱靶变异的早期出现。因此，在评估变体依赖的TKI疗效以及为ALK重排患者制定一线治疗决策时，考虑共突变和反应动态至关重要。例如，对于基线存在NF2突变的患者，可能需要联合使用NF2抑制剂来抑制NF2诱导的原发性耐药。由于一线阿来替尼治疗后v1患者中很少出现ALK KDMs，洛拉替尼可能是v1患者初始治疗的一个不错选择。随后，如果v1患者在疾病进展时出现MET扩增，在阿来替尼治疗后序贯使用克唑替尼或洛拉替尼联合其他MET TKI可能是有效的。另一方面，洛拉替尼已显示出对包括G1202R在内的多种耐药性ALK KDMs具有高效性和有效性，使其成为v3患者一线治疗或阿来替尼耐药后的一个良好选择。然而，一线使用洛拉替尼也可能诱导更多的旁路通路突变，并且目前缺乏其能改善最终总生存期的确切证据。需要进一步分析以为ALK TKI的精确序贯治疗提供更多证据。

本研究的一个局限性是，一些接受二线阿来替尼治疗的患者在阿来替尼治疗前未立即进行肿瘤或液体活检检测。因此，二线阿来替尼治疗后检测到的一些突变可能是通过先前的克唑替尼治疗积累的。然而，需要注意的是，克唑替尼和阿来替尼各自具有不同的耐药机制。克唑替尼作为一种多激酶抑制剂，不仅靶向ALK，还靶向MET和ROS1，这可能导致更多的脱靶效应，包括ERBB2、BRAF、KRAS和FGFR3等旁路基因的突变。事实上，在克唑替尼治疗后的获得性突变中，靶内突变仅占约20% - 30%，其中ALK L1196M和G1269A是最常见的。相比之下，阿来替尼是一种对ALK重排肿瘤更具选择性的抑制剂，G1202R是与耐药相关的特征性突变。不同的获得性突变谱表明，二线阿来替尼治疗后观察到的基因组变异主要是阿来替尼治疗的结果，而不是先前克唑替尼治疗积累的突变的结果。

除了已确定的靶内和脱靶突变外，在本研究中，多达40%的患者没有明确的耐药机制。组织学转化是TKI耐药的原因之一，且无法通过基因组分析确定。例如，15%接受奥希替尼治疗的患者在治疗失败时会出现表型改变，包括鳞状细胞转化或上皮 - 间质转化（EMT）。这种组织学转化在ALK重排患者中也很明显，并且可能与复合ALK突变同时发生。因此，未来对治疗后的肿瘤活检进行研究对于更好地理解阿来替尼耐药患者的EMT至关重要。研究者也认识到，转移状态和吸烟史对于全面了解晚期ALK重排NSCLC的疾病动态至关重要。不完整的临床数据可能是影响真实世界数据质量的因素之一。未来的研究将受益于纳入这些关键变量，以便更全面地了解这一患者队列。

总之，本研究阐述了在接受阿来替尼治疗的大量患者队列中，一线或二线治疗时早期阿来替尼耐药的特征。脱靶MET和NF2变异是与一线阿来替尼早期耐药相关的特征性事件，并且分子机制的发生率因EML4-ALK变体而异。本研究结果有助于指导未来ALK阳性NSCLC患者的治疗策略。

参考文献：

Hu J, Ding N, Xu X, et al. MET and NF2 alterations confer primary and early resistance to first-line alectinib treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Mol Oncol. Published online April 1, 2025. doi:10.1002/1878-0261.70029

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