摘要:目的比较发病4.5h内基底动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者行桥接治疗与直接取栓治疗的有效性和安全性｡方法回顾性连续纳入2018年1月至2024年8月5家医疗中心收治的发病4.5h内的急性基底动脉闭塞性卒中患者,根据治疗方式分为桥接治疗(急诊取栓前给予阿替普酶静脉溶栓)组和直接取栓组｡收集患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､入院时收缩压和舒张压､既往史(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､高脂血症､卒中史)､吸烟史､发病前改良Rankin量表(mRS)评分､入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分､入院时后循环Alberta卒中项目早期CT评分､基底动脉CT血管成像评分､术前抗血小板聚集药物应用史､术前抗凝药物应用史､动脉穿刺入路选择(经股动脉或经桡动脉)､血管闭塞部位(基底动脉近段､基底动脉中段､基底动脉远段)､急性卒中Org10172治疗试验(TOAST)分型､美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会侧支循环分级､发病至入院时间､入院至穿刺时间､穿刺至血管再通时间､发病至血管再通时间､取栓技术(支架取栓､抽吸取栓及联合取栓)､补救措施(球囊扩张､支架置入､球囊扩张联合支架置入)､术后即刻扩展脑梗死溶栓(eTICI)分级以及手术相关并发症(动脉夹层､远端闭塞及动脉穿孔)｡比较两组患者有效性指标[术后90d良好预后(mRS评分0~3分)率､术后90d病死(mRS评分6分)率､术后即刻血管良好再通(eTICI分级≥2b50级)率]及安全性指标[术后7d内症状性颅内出血(sICH)发生率]｡通过倾向性评分匹配(PSM)将两组患者以1∶1的比例进行匹配,比较两组1∶1PSM前后有效性及安全性指标的差异｡将两组1∶1PSM前基线及临床资料比较结果中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析进行校正,比较校正前后两组患者安全性及有效性指标的差异｡结果共纳入206例发病4.5h内行血管内治疗的基底动脉闭塞患者,男151例,女55例,年龄26~93岁,平均(65±13)岁｡其中直接取栓组105例(51.0%),桥接治疗组101例(49.0%)｡1∶1PSM后两组各69例｡(1)1∶1PSM前,桥接治疗组和直接取栓组心房颤动患者比例[16.8%(17/101)比28.6%(30/105)]､发病前mRS评分分布､TOAST分型分布差异均有统计学意义(均P<0.05);余基线及临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡1∶1PSM后两组各项基线及临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)校正前,桥接治疗组和直接取栓组术后90d良好预后率､术后90d病死率､术后即刻血管良好再通率差异均无统计学意义(均P>0.05),桥接治疗组术后7d内sICH的发生率更高[19.8%(20/101)比9.5%(10/105); OR=2.346,95%CI: 1.038~5.299,P=0.037]｡将直接取栓组和桥接治疗组基线及临床资料差异有统计学意义的变量(心房颤动､发病前mRS评分､TOAST分型)纳入多因素Logistic回归模型进行校正后,两组有效性及安全性指标差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(3)1∶1PSM后结果显示,桥接治疗组术后7d内sICH的发生率更高[26.1%(18/69)比11.6(8/69);OR=2.691,95%CI:1.081 ~ 6.700,P=0.033],两组术后90d良好预后率､术后90d病死率和术后即刻血管良好再通率差异均无统计学意义(均P>0.05)｡结论对于发病4.5h内的急性基底动脉闭塞性卒中患者,行桥接治疗和直接取栓治疗的有效性相似,但行桥接治疗的sICH发生率更高｡本研究结果仍需前瞻性大样本量研究进一步证实｡

急性基底动脉闭塞(acute basilar artery occlusion,ABAO)的主要病因包括颅内脑动脉粥样硬化斑块形成和栓塞性栓子脱落｡当基底动脉血流突然中断时,患者常迅速出现明显的神经功能障碍｡尽管ABAO所致卒中仅占急性缺血性卒中的1%~2%,但由于基底动脉主要向脑干､小脑及丘脑供血,其闭塞引发的缺血性事件可导致严重的神经损伤,患者病死率高达80%,且约60%的幸存者存在重度神经功能缺陷｡ABAO的主要治疗方式包括药物治疗和血管内治疗(endovascular treatment,EVT)｡中国ABAO患者EVT多中心随机对照试验(endovascular treatment for acute basilar artery occlusion: a multicenter randomized clinical trial,ATTENTION)试验及基底动脉闭塞:中国EVT试验(basilar artery occlusion: Chinese endovascular trial,BAOCHE)显示,接受EVT的ABAO患者治疗后90d内达到良好预后[改良Rankin量表(mRS)评分≤3分]的比例均高于最佳药物治疗｡在发病4.5h溶栓时间窗内的EVT可分为直接取栓和静脉溶栓后桥接EVT｡自2020年起,多项随机对照试验已证实急性后循环缺血性卒中患者行EVT的安全性和有效性｡目前针对发病4.5h内的急性前循环大血管闭塞患者,指南推荐将静脉溶栓治疗后桥接EVT作为标准治疗方案(Ⅰ级推荐,A级证据)｡然而,关于是否必须在EVT之前行静脉溶栓,尚未达成一致意见｡我国开展的大血管闭塞性急性缺血性卒中直接取栓治疗(endovascular thrombectomy with or without intravenous alteplase in acute stroke,DIRECT-MT)研究表明,发病4.5h时间窗内,急性前循环大血管闭塞患者行直接取栓后90d神经功能恢复方面与桥接治疗相当｡然而,部分队列研究表明,在EVT之前实施静脉溶栓可能比直接取栓更有助于改善急性缺血性卒中患者的预后｡ABAO导致的后循环缺血性卒中患者行桥接治疗与直接取栓疗效的优劣尚不明确｡本研究拟比较发病后4.5h内就诊的ABAO性卒中患者行桥接治疗与直接取栓的有效性和安全性｡

1 对象与方法

1.1 对象

本研究为多中心､回顾性､观察性队列研究,连续纳入2018年1月至2024年8月南阳市中心医院､首都医科大学宣武医院､济南市中心医院､江苏省人民医院､山西省心血管病医院5家医院收治的行EVT的ABAO性卒中患者206例｡本研究方案经南阳市中心医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:07620241125)｡所有患者或家属已签署诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)症状出现后4.5h内入院;(3)入院后均经头部CT血管成像(CTA)和(或)MR血管成像(MRA)证实为基底动脉闭塞;(4)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥6分;(5)此次入院前mRS评分[22]≤1分;(6)患者完成至少术后90d的随访｡

排除标准:(1)术前经头部CT和(或)MRI证实为后循环Alberta卒中项目早期CT评分(posterior circulation Albertas troke program early CT score, pc-ASPECTS)<6分;(2)存在静脉溶栓禁忌证;(3)串联病变;(4)存在肝､肾､心､肺等重要器官功能不全､精神疾病､恶性肿瘤以及其他可能对临床结局产生影响的疾病;(5)临床病历资料不完整｡

1.2 资料收集

收集所有患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､入院时收缩压和舒张压､既往史(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､高脂血症､卒中史)､吸烟史､发病前mRS评分､入院时NIHSS评分､入院时pc-ASPECTS､基底动脉CTA(basilar artery on computed tomography angiography, BATMAN)评分､术前抗血小板聚集药物应用史､术前抗凝药物应用史､动脉穿刺入路选择(经股动脉或经桡动脉)､血管闭塞部位(基底动脉近段､基底动脉中段､基底动脉远段)､急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型､美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/ Society of Interventional Radiology, ASITN/ SIR)侧支循环分级､发病至入院时间､入院至穿刺时间､穿刺至血管再通时间､发病至血管再通时间､取栓技术(支架取栓､抽吸取栓及联合取栓)､补救措施(球囊扩张､支架置入､球囊扩张联合支架置入)､术后即刻扩展脑梗死溶栓(extended thrombolysis in cerebral infarction, eTICI)分级以及手术相关并发症(动脉夹层､远端闭塞及动脉穿孔)｡

1.3 治疗方法

对于所有发病4.5h之内无静脉溶栓禁忌证的患者,在患者家属签署静脉溶栓知情同意书后给予阿替普酶静脉溶栓(0.9mg/kg,其中10%在最初1min内静脉推注,剩余90%持续静脉滴注1h,最大剂量为90mg,用药期间及用药后24h内严密监护患者情况)｡患者家属在EVT知情同意书上签字后将患者转送至介入导管室,由经验丰富(EVT手术量≥100台/年)的神经介入医师实施机械取栓｡

基底动脉取栓流程:全身麻醉下采用Seldinger技术对患者右侧股动脉或桡动脉进行穿刺,并在成功置入8F或6F动脉鞘之后,迅速实施头部DSA检查,确定血管闭塞部位并采用ASITN/SIR侧支循环分级对侧支循环进行评估,明确血流代偿情况｡对于首选抽吸取栓的患者,经股动脉或桡动脉引入8F导引管,在微导丝的引导下置入导引导管,通过导引导管送入抽吸导管,将抽吸导管放置在血栓中心的近端,外接50ml注射器并手动负压抽吸,如抽吸3次血管未成功再通(eTICI分级≤2a级)则行联合取栓术(抽吸取栓+支架取栓)｡对于首选支架取栓的患者,将支架微导管送入血栓远端约2cm处,通过支架微导管释放取栓支架,使支架完全嵌入血栓后取栓,支架取栓后即刻造影观察血管再通情况,若血管未成功再通,由神经介入医师根据术中情况决定继续重复前述取栓步骤(取栓次数不超过3次)､行联合取栓(支架取栓+抽吸取栓)或者采取补救措施(球囊扩张､支架置入或球囊扩张联合支架置入术)｡术后即刻行DSA评估血管再通情况,将eTICI分级≥2b50级定义为血管良好再通｡术后即刻及术后24h行头部CT检查评估是否新发颅内出血｡术后7d内对患者进行症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH)的监测,sICH定义为经头部CT扫描确认的颅内出血,导致神经功能恶化,且NIHSS评分相较于入院时增加至少4分,或者头部CT显示存在可能致命的颅内出血｡

1.4 随访与观察指标

术后90d由神经介入医师电话或门诊采用mRS评估患者预后｡有效性指标为术后90d良好预后(mRS评分0~3分)率､术后90d病死(mRS评分6分)率和术后即刻血管良好再通(eTICI分级≥2b50级)率;安全性指标为术后7d内sICH发生率｡

1.5 统计学分析

采用SPSS26.0统计学软件对数据进行统计分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法评估计量资料是否符合正态分布,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用秩和检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡基于年龄､入院时舒张压､心房颤动､卒中史､发病前mRS评分､入院时NIHSS评分､BATMAN评分､术前抗血小板聚集药物应用史､术前抗凝药物应用史､血管闭塞部位､TOAST分型及取栓技术,采用最邻近匹配法,按照1∶1的比例和0.2的卡钳值对直接取栓组和桥接治疗组进行倾向性评分匹配(propensity score matched,PSM),由R语言生成PSM数据集进行分析｡将1∶1PSM前两组基线及临床资料比较结果中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析进行校正,比较校正前后及1∶1PSM后两组患者安全性及有效性指标的差异,并计算OR值､95%CI及P值｡本研究统一使用双尾检验,以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

共纳入206例发病4.5h内行EVT的ABAO患者,男151例,女55例,年龄26~93岁,平均(65±13)岁｡其中直接取栓组105例,桥接治疗组101例｡1∶1PSM后两组各69例｡

2.1 基线及临床资料比较

1∶1PSM前,直接取栓组与桥接治疗组心房颤动患者比例及发病前mRS评分分布､TOAST分型分布差异均有统计学意义(均P<0.05);余基线及临床资料组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡1∶1PSM后两组各项基线及临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2 校正前后直接取栓组和桥接治疗组的有效性和安全性分析

校正前,两组术后90d良好预后率､术后90d病死率､术后即刻血管良好再通率差异均无统计学意义(均P>0.05);与直接取栓组比较,桥接治疗组术后7d内sICH的发生率更高(OR=2.346,95%CI:1.038 ~ 5.299,P=0.037)｡见表2｡

将直接取栓组和桥接治疗组基线及临床资料差异有统计学意义的变量(心房颤动､发病前mRS评分､TOAST分型)纳入多因素Logistic回归模型进行校正,对于多分类变量在纳入多因素Logistic回归分析时,采用虚拟变量(哑变量)设置(TOAST分型:大动脉粥样硬化型赋值为1,心源性栓塞型赋值为2,其他病因型赋值为3),结果显示,校正后两组有效性及安全性指标差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

2.3 1∶1 PSM后直接取栓组和桥接治疗组的有效性和安全性分析

1∶1 PSM后结果显示,桥接治疗组术后7d内sICH的发生率更高(OR=2.691,95% CI:1.081~6.700,P=0.033),两组术后90d良好预后率､术后90d病死率和术后即刻血管良好再通率差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡1∶1PSM前桥接治疗组与直接取栓组术后90dmRS评分分布见图1｡

3 讨论

目前,基底动脉闭塞导致的后循环急性缺血性卒中患者行EVT的随机对照试验较少,相关的临床证据并不充分,尽管发病4.5h内的急性缺血性卒中患者行静脉溶栓治疗是有效的治疗方法,但6项随机对照研究在比较大血管闭塞性卒中桥接治疗与直接EVT疗效时得出了不一致的结论｡这些试验均设定为非劣效性试验,旨在探究EVT前使用静脉溶栓相较于直接EVT的潜在劣势,其中,DIRECT-MT结果显示,直接取栓术后90d mRS评分非劣于阿替普酶静脉溶栓联合血管内取栓(aOR=1.07,95%CI:0.81~1.40,P非劣效性=0.04)｡直接取栓与静脉注射阿替普酶联合血管内取栓对急性缺血性卒中患者功能独立性的影响(effect of endovascular treatment alone vs intravenous alteplase plus endovascular treatment on functional independence in patients with acute ischemic stroke, DEVT)研究结果显示,单纯血管内血栓切除术患者与桥接治疗患者在术后90d随访时实现了神经功能独立的非劣效性[54.3%(63/116)比46.6%(55/118);单侧97.5%CI:-5.1%~∞,P非劣效性=0.003]｡上述两项来自中国的随机对照试验均提示,对于急性缺血性卒中患者,直接取栓的效果不劣于桥接治疗｡

来自日本的对比机械取栓联合或不联合静脉溶栓对急性缺血性卒中患者神经功能预后的影响(effect of mechanical thrombectomy without vs with intravenous thrombolysis on functional outcome among patients with acute ischemic stroke, SKIP)研究结果显示,单纯机械取栓组患者与桥接治疗组患者术后90d神经功能预后良好(mRS评分0~2分)患者比例差异无统计学意义[59.4%(60/101)比57.3%(59/103);OR=1.09,95%CI:0.63 ~ 1.90,P=0.18]｡卒中EVT前静脉注射阿替普酶的多中心随机试验Ⅳ(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands Ⅳ, MR CLEAN-NOⅣ)纳入欧洲539例发病4.5h内大血管闭塞性缺血性卒中患者,术后90d单纯EVT组的mRS评分中位数为3(2,5)分,阿替普酶联合EVT组为2(2,5)分,校正后的共同比值比为0.84(95%CI:0.62~1.15,P=0.28),未能显示直接取栓的疗效优于或非劣于桥接治疗｡直接血管内取栓与标准桥接治疗的随机对照试验(a randomized controlled trial of direct endovascular clot retrieval versus standard bridging therapy, DIRECT-SAFE)共纳入澳大利亚､新西兰､中国和越南的295例患者,比较发病4.5h内前循环大血管闭塞患者行直接取栓(148例)和桥接治疗(147例)发病后90d神经功能独立(mRS评分0~2分或恢复至基线水平)的差异,同样未能证实直接取栓的非劣效性[55%(80/146)比61%(89/147);aOR=0.75,95% CI:0.45 ~ 1.24, P非劣效性=0.19]｡针对欧美人群的急性前循环卒中患者的血栓切除联合静脉注射阿替普酶与直接支架取栓(thrombectomy alone versus intravenous alteplase plus thrombectomy in patients with stroke,SWIFT-DIRECT)研究也未能证实直接取栓患者的发病后90d神经功能预后(mRS评分0~2分)非劣于桥接治疗[57%(114/201)比65%(135/207);95% CI:-16.6~2.1,P非劣效性=0.19]｡因此,上述4项随机对照研究结果倾向于支持针对急性缺血性卒中患者采用桥接治疗方案｡

对于ABAO导致的后循环急性缺血性卒中患者,桥接治疗是否较直接取栓更有利于改善患者临床预后仍存在争议,目前中国的一项多中心､前瞻性､随机对照试验直接EVT与静脉溶栓桥接EVT在基底动脉闭塞性急性缺血性卒中的有效性和安全性(direct endovascular treatment versus bridging treatment in basilar artery occlusive stroke, BEST-BAO;NCT05631847)正在进行,希望该研究能为ABAO行EVT提供更强有力的证据｡

现有研究显示,与最佳药物治疗相比,ABAO患者行EVT能提升血管成功再通率,降低术后90d病死率,改善患者预后｡EVT前是否应行静脉溶栓预处理及其对患者预后的具体影响目前尚未明确｡直接行EVT有利于减少静脉注射药物的时间,降低费用支出,且相较于静脉溶栓具有禁忌证少､副作用较轻的优势｡然而,桥接治疗有利于提升血管再通率,快速实现血管再通,减轻血栓负担,加速远端血栓的溶解过程,降低术后残留血栓的风险,有效恢复血液流动,及时保护缺血性脑组织,有望获得更好的神经功能预后｡意大利一项前瞻性登记研究纳入464例ABAO患者,平均(67.7±13.3)岁,279例男性,中位NIHSS评分18(10,30)分,其中166例行桥接治疗,结果显示,桥接治疗与直接EVT在术后3个月的神经功能结局方面差异无统计学意义(OR=0.79,95% CI:0.55~1.13)｡另一项纳入了来自中国8个卒中中心322例因ABAO行EVT治疗患者的研究显示,桥接治疗组与直接取栓组的术后90d良好预后(mRS评分0~3分)率差异无统计学意义[39.4%(50/127)比34.4%(67/195),P=0.361]｡一项纳入了1096例后循环大血管闭塞患者对比桥接治疗与直接取栓的荟萃分析也得出了类似的结论｡本研究结果显示,桥接治疗组与直接取栓组术后90d良好预后(mRS评分≤3分)患者比例在多因素Logistic分析校正前后及1∶1PSM后的组间差异均无统计学意义(均P>0.05),与上述研究结果相似｡

此外,在有效性方面,本研究直接取栓组有39.0%(41/105)的患者､桥接治疗组有49.5%(50/101)的患者获得了术后90d良好预后,这一比例明显高于全国前瞻性登记研究评估急性基底动脉闭塞的EVT(assessment of endovascular treatment for acute basilar artery occlusion via a nationwide prospective registry, BASILAR)研究中EVT组患者的32.0%(207/647),并与基底动脉闭塞性卒中的EVT(endovascular therapy for stroke due to basilar-artery occlusion, BASICS)研究的44.2%(68/154)及椎-基底动脉闭塞的EVT与标准药物治疗(endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion,BEST)研究的46.8%(36/77)相近｡本研究中两组患者的术后90d病死率分别为36.2%(38/105)和33.7%(34/101),1∶1PSM匹配后,两组的术后90d病死率均为37.7%(26/69),均低于BASILAR研究中EVT组的46.2%(299/647)和BASICS研究中EVT组的38.3%(59/154)｡

静脉溶栓有助于局部消融血栓,达到再灌注并消融远端栓塞的目的｡但是静脉溶栓增加了血栓破裂､远端栓塞及sICH的发生危险,此外,sICH也是EVT后常见的一种严重并发症,预后差,病死率高｡SWIFT-DIRECT研究显示,行桥接治疗的大血管闭塞所致的卒中患者术后即刻血管成功再通(eTICI分级≥2b50级)率高于直接取栓治疗[96%(199/207)比91%(182/201);95% CI:-10.2~0,P= 0.047]; 但桥接治疗组术后sICH发生率与直接取栓组比较差异无统计学意义[4.9%(10/204)比1.5%(3/201);95% CI:-7.4~0.2,P=0.087]｡Emberson等的一项大样本的荟萃分析显示,与安慰剂组或开放对照组比较,阿替普酶增加了急性缺血性卒中患者静脉溶栓后36h内sICH的发生率[6.8%(231/3391)比1.3%(44/3365); OR=5.55,95%CI: 4.01~7.70,P<0.01]｡Broocks等纳入429例急性前循环大血管闭塞性卒中患者分析显示,桥接治疗组(290例)患者的术后sICH发生率高于直接取栓组(139例;13%比4%,P=0.004)｡本研究结果显示,虽然桥接治疗组与直接取栓组术后即刻血管良好再通率在多因素Logistic回归分析校正前后及1∶1PSM后的组间差异均无统计学意义(均P>0.05),但术后7d内sICH发生率桥接治疗组均高于直接取栓组(均P<0.05),与既往研究结果相似｡有研究认为,急性缺血性卒中损伤了缺血半暗带区域的内皮细胞,导致基底膜降解,破坏了神经-血管单元机能及结构,导致大量的血细胞等物质渗出,静脉溶栓药物的应用会破坏机体凝血功能,导致凝血系统障碍,增加了sICH发生风险｡另有研究者认为,静脉溶栓引起的缺血再灌注可通过一系列基质蛋白水解､氧化应激反应及神经炎症等分子机制,导致血-脑屏障损伤,增加sICH的发生风险｡基质蛋白降解是sICH发生的中间环节,研究表明,基质金属蛋白酶可在氧化应激和炎症因子等作用下在缺血脑组织中表达上调,介导胶原蛋白､层黏连蛋白等结构蛋白的降解,使血-脑屏障通透性增加,最终导致脑水肿和sICH｡氧化应激可使体内微环境改变,引起氧化系统和抗氧化系统之间调节失衡,最终导致细胞或组织损伤的病理过程,其可能是造成缺血再灌注后sICH发生的关键环节｡神经炎症反应是介导缺血再灌注损伤的重要组成部分,卒中发生早期,小胶质细胞等神经炎症细胞在缺血缺氧微环境下被激活,释放大量的趋化因子和促炎细胞因子造成神经元坏死和凋亡,并与众多炎症介质一起介导血-脑屏障的破坏,进一步导致sICH的发生｡

综上所述,对于发病4.5h内的ABAO性卒中患者,行桥接治疗和直接取栓的有效性相似,但桥接治疗术后7d内sICH的发生率更高｡本研究存在以下局限性:(1)作为多中心回顾性研究,样本量有限且可能存在选择偏倚;(2)本研究中患者均采用阿替普酶进行溶栓,缺乏不同溶栓药物的疗效对比分析｡本研究结果仍需通过大规模多中心随机对照研究验证结论的可靠性｡未来可重点推进新型高效溶栓药物研发､创新性取栓器械开发､精准化患者筛选体系建立,以及个体化治疗方案优化,从而降低并发症发生风险,改善患者神经功能预后,提升患者生存率｡

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