摘要

重要性：尽管接受了血管内血栓切除术（EVT），因颅内颈内动脉（ICA）闭塞导致的急性缺血性卒中（AIS）患者的功能预后通常较差。

目的：探讨静脉注射甲泼尼龙作为EVT辅助治疗对颅内ICA闭塞导致的AIS患者的有效性和安全性。

设计、设置与参与者：本研究是对MARVEL随机、双盲、安慰剂对照临床试验的事后分析。试验于2022年2月9日至2023年6月30日在中国82家卒中中心进行，随访期为3个月。主要试验纳入了1680名发病24小时内出现大血管闭塞的患者，闭塞部位为颅内颈内动脉、大脑中动脉第一段（M1）或大脑中动脉第二段（M2），其中579名患者为颅内颈内动脉闭塞。

干预措施：静脉注射甲泼尼龙（2 mg/kg/d，最大剂量160 mg）连续3天联合EVT，对比安慰剂联合EVT。

主要结局与测量指标：主要结局为术后90天独立行走能力（定义为改良Rankin量表[mRS]评分为0-3分，范围0[无症状]至6[死亡]）。安全性结局包括90天内死亡、48小时内有症状的颅内出血（sICH）以及EVT后为缓解中线移位和颅内压进行的去骨瓣减压术。

结果：在579例患者中（中位年龄69.0岁 [IQR, 59.0-76.0]；男性338例 [58.4%]），甲泼尼龙组286例，安慰剂组293例。甲泼尼龙组术后90天独立行走比例显著高于安慰剂组（151/284 [53.2%] vs 125/293 [42.7%]；校正风险比RR, 1.27 [95% CI, 1.07-1.52]；P=0.007）。甲泼尼龙组sICH发生率低于安慰剂组（26/277 [9.4%] vs 45/290 [15.5%]；校正RR, 0.55 [95% CI, 0.35-0.87]；P=0.01）。行去骨瓣减压术患者比例在甲泼尼龙组也较低（16/286 [5.6%] vs 29/293 [9.9%]；校正RR, 0.54 [95% CI, 0.30-0.98]；P=0.04）。两组间死亡率无显著差异（甲泼尼龙组92/284 [32.4%] vs 安慰剂组111/239 [37.9%]；校正RR, 0.84 [95% CI, 0.67-1.05]；P=0.13）。

结论与相关性：在这项随机临床试验的二次分析中，静脉注射甲泼尼龙与颅内ICA闭塞患者接受EVT后的独立行走能力改善相关。这些发现表明，甲泼尼龙作为EVT辅助治疗可能为颅内ICA闭塞导致的AIS患者提供新的治疗选择。

试验注册：中国临床试验注册中心标识符：ChiCTR2100051729

关键点

问题：静脉注射甲泼尼龙作为EVT辅助治疗是否能改善因颅内ICA闭塞导致的AIS患者的临床结局？

发现：在这项随机临床试验的二次分析中，579例因颅内ICA闭塞接受EVT的AIS患者中，甲泼尼龙组的90天独立行走比例高于安慰剂组（53.2% vs 42.7%）。

意义：本研究表明，静脉注射甲泼尼龙作为EVT辅助治疗可能是颅内ICA闭塞导致的AIS患者的一种有前景的治疗选择。

引言

急性缺血性卒中（AIS）是全球死亡和长期残疾的主要原因之一。颅内颈内动脉（ICA）闭塞是最严重的亚型之一，占轻至中度缺血核心卒中的20%，占大缺血核心卒中的近40%。血管内血栓切除术（EVT）已被证明是治疗大血管闭塞导致的AIS的安全有效方法。然而，尽管EVT对颅内ICA闭塞患者有益，但仅有不到30%的患者在EVT后实现功能独立。

AIS会导致血脑屏障（BBB）破坏、血管源性水肿，并触发多种炎症细胞因子和氧自由基的释放，加剧早期神经功能缺损。研究表明，糖皮质激素可调节炎症、降低促炎细胞因子水平、减轻炎症反应，并减少中枢神经系统损伤中神经细胞的凋亡。甲泼尼龙是一种糖皮质激素，具有比其他类固醇更强的脂质抗氧化活性，临床上用于治疗多种疾病，如重症肌无力、自身免疫性脑炎和多发性硬化症等。

MARVEL（Methylprednisolone as Adjunctive to Endovascular Treatment for Acute Large Vessel Occlusion）试验的主要结果显示，甲泼尼龙联合EVT并未显著改善整体残疾程度。这可能是因为试验纳入了不同闭塞部位的大血管闭塞患者。考虑到颅内ICA闭塞患者通常血栓负荷大、侧支循环差、缺血核心范围大且临床预后较差，甲泼尼龙是否对该亚组患者有差异化的疗效尚不明确。因此，我们对MARVEL试验进行了二次事后分析，以评估甲泼尼龙对颅内ICA闭塞患者EVT后结局的影响。

方法

研究设计：本研究是对MARVEL试验的二次事后分析。MARVEL试验是一项研究者发起的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，于2022年2月9日至2023年6月30日在中国82家卒中中心进行，随访期为3个月。试验纳入了从已知最后正常时间起24小时内的大血管闭塞患者（颅内ICA、大脑中动脉M1段或M2段）。

参与者与干预措施：本研究纳入MARVEL试验中经影像学确认的颅内ICA闭塞患者。纳入标准：年龄≥18岁；随机分组时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6分；卒中前mRS评分<2分。患者随机接受静脉注射甲泼尼龙（2 mg/kg/d，最大剂量160 mg）连续3天联合EVT，或安慰剂联合EVT。

结局指标：主要有效性结局为90天独立行走能力（mRS评分0-3分）。次要有效性结局包括5-7天或早期出院时的NIHSS评分、90天mRS评分分布、欧洲生活质量五维视觉模拟量表（EQ-5D-VAS）评分等。安全性结局包括90天内全因死亡、48小时内有症状的颅内出血(sICH)、影像学颅内出血、去骨瓣减压术等。其他安全性变量，记录了包括EVT后7天内消化道出血及肺炎的发生率。

统计分析：主要结局的分析基于全分析集（FAS）人群，即所有按随机化分组且完成90天改良Rankin量表（mRS）评分有效评估的患者。主要结局采用逆概率处理加权法（IPTW）进行校。针对颅内颈内动脉闭塞患者，IPTW权重通过以下7个协变量计算：年龄；基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分；卒中前mRS评分；基线Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）；静脉溶栓治疗情况；从卒中发病至随机化的时间；卒中病因。逆概率处理加权（IPTW）可减少治疗组间混杂因素的不平衡，既往多项临床回顾性研究已证实该方法的有效性。用于估计倾向评分的逻辑回归模型曲线下面积（AUC）为0.60，表明倾向评分匹配能较好区分组间差异。

对于二分类结局：风险比（RR）采用修正泊松回归计算；比值比（OR）通过广义线性模型（二项分布+logit链接函数）计算；风险差（RD）通过广义线性模型（二项分布+恒等链接函数）计算。所有校正值均通过IPTW方法估算。

结果

患者特征：

本研究共纳入579例颅内颈内动脉（ICA）闭塞患者（中位年龄69.0岁 [IQR 59.0-76.0]，男性338例 [58.4%]，女性241例 [41.6%]）（图1和表1）。NIHSS评分中位数为19.0分（IQR 17.0-21.0），ASPECTS评分中位数为5.0分（IQR 4.0-7.0）。

其中甲泼尼龙组286例，安慰剂组293例。与安慰剂组相比，甲泼尼龙组患者具有以下特征：从发病至血管再通时间更短（421.0分钟[IQR 310.0-702.0] vs 480.0分钟[IQR 345.0-720.0]）；卒中病因构成存在差异：动脉粥样硬化：29.4% [84/286] vs 39.9% [117/293]，心源性栓塞：54.5% [156/286] vs 42.7% [125/293] ，其他/不明原因：16.1% [46/286] vs 17.4% [51/293]；卒中前改良Rankin量表（mRS）评分分布不同：0分：94.1% [269/286] vs 96.9% [284/293]，1分：4.9% [14/286] vs 1.4% [4/293]，2分：1.0% [3/286] vs 1.7% [5/293]。两组其他基线特征保持均衡。参与者的人口统计学特征详见表1。

图1. 患者选择流程图。ASPECTS，Alberta卒中项目早期CT评分；ICA，颈内动脉；MARVEL，甲泼尼龙作为急性大血管闭塞血管内治疗的辅助治疗；M1，大脑中动脉的第一段；M2，大脑中动脉的第二段。

表1. ICA闭塞患者的基线人口统计学和临床特征

有效性结局：

在ICA闭塞患者中，未发现甲泼尼龙与安慰剂治疗效果存在显著异质性。甲泼尼龙组在90天具有独立行走能力的患者比例显著高于安慰剂组（151/284 [53.2%] vs 125/293 [42.7%]；未校正RR，1.25（95%CI 1.05-1.48，P=0.01）；校正RR，1.27（95%CI 1.07-1.52，P=0.007））。甲泼尼龙组90天mRS评分中位数为 3.0分（IQR 2.0-6.0），安慰剂组为4.0分（IQR 2.0-6.0），校正后共同比值比（cOR）：1.14（95%CI 0.98-1.32，P=0.09），提示两组mRS评分分布无显著差异。与安慰剂组相比，甲泼尼龙组90天时的中位EQ-5D-VAS 评分更高（42.5分（IQR 0.0-75.0）vs 30.0分（IQR 0.0-70.0）；校正β系数：7.18（95%CI 1.18-13.18，P=0.02））。两组在以下指标无显著差异：90天mRS 0-1分比例；5-7天（或提前出院时）NIHSS评分（见表2及图2）。

图2. 90天改良Rankin量表 (mRS) 整体残疾程度分布

表2. 静脉注射甲泼尼龙对比安慰剂用于ICA闭塞患者EVT辅助治疗的有效性与安全性结局

安全性结局：

甲泼尼龙组和安慰剂组之间的死亡率没有显著差异（32.4% [92/284] vs 37.9% [111/293]），未校正RR=0.86（95%CI 0.68-1.07，P=0.17），校正后RR=0.84（95%CI 0.67-1.05，P=0.13）)（表2）。甲泼尼龙组的sICH患者比例显著低于安慰剂组（9.4%[26/277] vs 15.5%[45/290]；校正RR=0.55（95%CI 0.35-0.87，P=0.01））。然而，甲泼尼龙组与安慰剂组在任何影像学颅内出血方面均未观察到显著差异（40.8%[113/277] vs 42.1%[122/290]；校正RR=0.94（95%CI 0.77-1.15，P=0.55））。与安慰剂组相比，甲泼尼龙组患者的去骨瓣减压术实施率显著降低（5.6% [16/286] vs 9.9% [29/293]；校正RR=0.54（95%CI 0.30-0.98，P=0.04））。甲泼尼龙组肺炎发生率显著降低（48.6% [139/286] vs 60.4% [177/293]；校正RR=0.80（95%CI 0.69-0.93，P=0.004））。甲泼尼龙组和安慰剂组在EVT后7天内胃肠道出血没有显著差异 （5.2% [15/286] vs 6.8% [20/293]；校正RR=0.73（95%CI 0.38-1.42，P=0.36））。

讨论

通过对MARVEL试验的二次事后分析，本研究评估了甲泼尼龙作为EVT辅助治疗与ICA闭塞患者90天独立行走能力的相关性。研究发现，甲泼尼龙治疗可显著提高患者独立行走率，同时降低48小时内有症状的颅内出血（sICH）发生率和去骨瓣减压手术需求，但两组90天死亡率无显著差异。

颅内ICA作为前循环系统最近端的主要供血动脉，其管径较大脑中动脉更粗大。ICA闭塞通常伴随较大血栓负荷，同时阻断大脑中动脉和前动脉血流，导致患者出现更严重的神经功能缺损（NIHSS评分更高）、更大范围的梗死核心。当血栓延伸至同侧M1段或前动脉A1段时，将进一步损害软脑膜侧支循环的代偿能力。这不仅增加EVT手术难度和取栓次数，而多次再通尝试又与不良预后密切相关，因此ICA闭塞患者往往预后较差。

尽管目前指南建议避免常规使用大剂量甲泼尼龙治疗缺血性卒中（感染风险），但临床研究显示糖皮质激素可改善AIS患者意识水平。值得注意的是，糖皮质激素抵抗与卒中后不良功能预后相关。动物实验证实，糖皮质激素能显著降低促炎细胞因子水平，减轻慢性炎症反应。本亚组分析表明，对于接受EVT的ICA闭塞患者，甲泼尼龙治疗与90天良好临床结局（mRS 0-3分）相关，提示患者可能恢复独立生活能力。这一发现可能源于ICA闭塞患者通常具有更大范围的缺血区域和更严重的血脑屏障破坏，而糖皮质激素对伴有大面积梗死和血管源性水肿的高危患者可能具有特殊保护作用。

有症状的颅内出血是ICA闭塞患者EVT术后常见但严重的并发症（西班牙报告发生率约8.5%），与血脑屏障再灌注损伤密切相关。本研究显示甲泼尼龙可显著降低sICH发生率，其机制可能通过糖皮质激素增强血脑屏障完整性、维持内皮细胞紧密连接来实现。此外，甲泼尼龙组去骨瓣减压率显著降低，提示该治疗可能减轻脑组织水肿，尤其是恶性脑水肿（大面积半球梗死的致命并发症）。虽然去骨瓣手术可改善恶性脑水肿患者预后，但药物减少手术需求更具临床意义。

卒中后肺炎与不良预后显著相关。本试验发现甲泼尼龙可降低住院期间肺炎发生率，与Roquilly等报道的应激剂量氢化可的松减少创伤患者呼吸机相关性肺炎的结果一致。这种保护作用可能源于低剂量糖皮质激素的免疫调节效应而非免疫抑制，但具体机制仍需进一步研究。

局限性

这项研究尚有一些局限性。首先，本研究是对随机临床试验的二次事后分析。因此，我们的结果是探索性的和假设性的，结果未针对多重比较进行调整。样本量可能不足以检验随机临床试验的零假设，并可能导致I类错误。其次，虽然MARVEL试验随机化过程没有根据闭塞部位或随机化时间进行分层，但我们使用IPTW方法来控制混杂因素。第三，我们没有测量脑水肿程度；因此，我们不知道甲泼尼龙与90天独立行走能力的关联是否是由脑水肿的减少介导的。第四，由于MARVEL试验是在华人人群中进行的，因此尚不清楚我们的结果是否适用于其他种族和民族人群。第五，IPTW模型的曲线下面积值为0.60，表明具有中等的判别能力。这可能是由平衡的基线特征造成的，虽然可以确保可比性，但可能会限制模型性能。第六，半球颅骨切除术的决策过程仍然复杂，并受多种随机化后和血栓切除术后因素的影响，值得进一步研究。

结论

对于接受EVT的颅内ICA闭塞患者，静脉注射甲泼尼龙与90天独立行走能力改善相关。此外，甲泼尼龙治疗与EVT后48小时内sICH、肺炎和实施去骨瓣减压术发生率显著降低相关。这些发现支持静脉注射甲泼尼龙作为EVT的辅助治疗可能有望成为颅内ICA闭塞引起的AIS患者的治疗选择。

原文：

Zheng C, Li R, Shen C, et al. Methylprednisolone as Adjunct to Thrombectomy for Acute Intracranial Internal Carotid Artery Occlusion Stroke: Post Hoc Secondary Analysis of the MARVEL Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(2):e2459945. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.59945

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