摘要:前循环急性大血管闭塞性卒中(ALVOS)的临床表现严重,并具有较高的致残率､病死率,机械取栓是目前主要的治疗手段｡然而行机械取栓术后该类患者预后差异较大,且预后不良比例较高｡机器学习为目前医学领域的研究热点,其可综合分析繁杂数据,提取特异性标志物,辅助临床预测疾病预后及不良事件发生风险｡作者就机器学习在前循环ALVOS行机械取栓术后患者的预后､无效再通及出血转化､恶性脑水肿等不良事件发生风险预测的研究进展进行了综述,以期为前循环ALVOS患者制定个体化诊疗方案,改善患者临床结局提供依据｡

卒中是全球第二大致死病因,为我国的疾病负担之首,其发病率逐年上升｡缺血性卒中占所有卒中类型的60%~70%,其中前循环急性大血管闭塞性卒中(acute large vessel occlusive stroke,ALVOS)约占急性缺血性卒中的30%,机械取栓是ALVOS的主要治疗策略｡2015年发布的5项大型随机试验及近年来多项临床研究表明,对于中度至重度[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥6分]前循环ALVOS患者,无论成人还是儿童,与单纯药物治疗相比,药物治疗联合机械取栓患者的良好预后[发病后90d改良Rankin量表(mRS)评分≤2分]率更高,但行机械取栓的前循环ALVOS患者的术后临床结局差异较大｡因此,采用合适的方法,如机器学习､影像组学等,综合纳入多方面因素以提高预测前循环ALVOS患者机械取栓预后及不良事件发生风险的准确度至关重要｡

机器学习作为人工智能的一个子领域,可高效地整合分析大数据中的复杂变量,深入挖掘出对疾病预测具有重要意义的特征性指标以指导临床决策｡目前机器学习在前循环ALVOS患者的识别诊断､风险评估､预后预测等方面已经展现出优势,可缩短患者明确诊断至治疗开始时间,有利于更多的患者在治疗时间窗内得到及时诊治,且可根据预后预测结果为患者个体化治疗决策提供更精确的数据支持,并根据不良事件发生风险的预测结果对患者危险因素进行提前干预,如控制血压､血糖等,进而有利于改善患者预后｡笔者总结了近年来机器学习在前循环ALVOS患者机械取栓后神经功能结局､无效再通及出血转化､恶性脑水肿等不良事件发生风险预测中的研究进展,以期为制定个体化的治疗策略,改善患者预后提供指导｡

1 机器学习

机器学习是一门交叉学科,涵盖神经科学､概率论､统计学､近似理论和复杂算法等,重点研究如何使用计算机模拟人类的智能行为,可通过计算机从大量数据中学习规律､构建模型并不断进行优化更新,进而应用于预测分析并指导决策｡

机器学习可分为监督学习､无监督学习､深度学习三大类型,其中监督学习是根据预先定义的数据进行模型训练的一种学习输入到输出的映射关系,即根据已知数据集的输入和输出结果进行模型训练,寻找输入与输出结果之间的关联,进而对未知的输入数据进行准确分类及预测,可根据输入集的数据类别分别执行分类和回归两大任务,即对离散型数据进行精确分类,对连续型数据进行回归分析以预测､输出结果,其算法包括支持向量机(support vector machine,SVM)､随机森林､朴素贝叶斯等;无监督学习是根据未明确定义的数据发现数据之间的内部联系,并进行聚类､降维､关联规则分析,算法包括自编码器､层次聚类等;深度学习基于深度神经网络从原始数据中自动识别高级数据特征并分类,包括卷积神经网络和循环神经网络,其优点在于去除了传统的监督学习和无监督学习中人工提取数据特征的烦琐步骤,避免了在筛选特征过程中可能出现的数据丢失问题｡机器学习通过数据收集､数据预处理､模型选择､模型训练､模型评估､模型优化等操作流程,基于曲线下面积(area under the curve, AUC)､受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve, AUROC)､精确召回曲线下面积(area under the precision-recal lcurve, AUPRC)､特异度､敏感度､准确度指标对所选取模型的预测效能进行评估和验证,通过特征重要性(每个特征对模型预测的重要程度)分析相关性最高的变量,从而筛选出最佳预测模型｡其中AUROC常用于评估二元分类器的性能;AUPRC常用于评估不平衡数据的分类;AUC若无特殊说明通常代指AUROC｡

2 机器学习在前循环ALVOS机械取栓预后预测中的应用

2.1 机器学习预测前循环ALVOS机械取栓后神经功能结局

2.1.1 治疗时间窗内:机械取栓治疗发病6h内的ALVOS临床有效,随着影像学的进步,可通过临床及头部CT､CT血管造影(CTA)､CT灌注成像(CT perfusion, CTP)､MR扩散加权成像(DWI)等影像学检查筛选出符合血管内治疗循证依据的ALVOS患者,将该类患者的血管内治疗时间窗延长至发病6~24h(Ⅰ类推荐,A级证据)｡传统预测ALVOS患者机械取栓预后的方法多依靠临床医师的经验,或采用依据患者病史､实验室检查､影像学检查制定的量表进行评估,如Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)､NIHSS､动脉闭塞快速评价量表等｡上述方法受医师主观因素影响较大,且对集中数据处理精确度不足,无法达到快速而精准的诊疗目的｡机器学习算法在处理复杂非线性变量时可以较好地规避这类问题,从而使预测结果更加精准｡

在前循环ALVOS患者中,大脑中动脉(MCA)闭塞较为常见,其中M1段与M2段闭塞的发生率分别为8.5%与4.0%｡Ozkara等[26]纳入230例MCAM1段或M2段近端闭塞患者的既往病史､出入院NIHSS评分､出院后90dmRS评分等临床资料以及入院时实验室检查和术前头部CT､CTA､CTP影像数据,采用类别提升(category boosting,CatBoost)､极限梯度提升(extreme gradient boosting, XGBoost)､轻量级梯度提升算法(light gradient boosting machine,LightGBM)和随机森林4种监督机器学习算法分别建立预测模型,以预测患者短期[NIHSS评分改善程度(入院时NIHSS评分-出院时NIHSS评分)]及中期功能结局(出院后90dmRS评分),并用Shapley加性解释(Shapley additive explanations, SHAP)对输入的各临床､实验室检查及影像学资料与最终预测结果的关联强度进行量化,以提高模型的可解释性,结果显示,LightGBM在预测出院后90dmRS评分方面效能最高,AUROC为0.958(95%CI:0.886~1.000),AUPRC为0.958,其次为随机森林(AUROC为0.929,AUPRC为0.917)､XGBoost (AUROC为0.923,AUPRC为0.917)､CatBoost(AUROC为0.872,AUPRC为0.871);随机森林在预测入院至出院NIHSS评分改善程度方面的效能最高,AUROC为0.834(95% CI:0.702~  0.965),AUPRC为0.870,其次为CatBoost(AUROC为0.820, AUPRC为0.833),而LightGBM､XGBoost对短期及中期预后的预测效能均低于4种模型的平均水平(AUROC为0.802,AUPRC为0.819)｡既往对前循环ALVOS患者短期预后改善的预测研究通常将机械取栓前后24h或36h的NIHSS评分改善程度作为结局指标,该研究通过机器学习对出入院NIHSS评分改善程度进行分析,尽管样本量相对较少,但是随机森林､CatBoost仍取得了较好的预测效能,有待增加样本量､对比模型类型及外部验证证明其效能;该研究对前循环ALVOS患者行机械取栓术短期及中期预后的预测模型中,随机森林模型综合预测效能最佳,可能与随机森林较决策树算法更为复杂,能够减少样本量不足等带来的过拟合,提高模型的泛化性有关,且其可计算单个输入特征对输出结果的影响,具有较高的稳定性,可为评估前循环ALVOS患者行机械取栓的短期及中期预后预测提供一定指导｡Brugnara等纳入246例前循环ALVOS患者的基线临床特征(性别､年龄､入院时NIHSS评分､发病前mRS评分等)､术前影像学特征[头部CT､CTA､CTP(常规影像学特征:急性脑梗死体积､ASPECTS､血管闭塞部位､侧支循环评分;高级影像学特征:缺血半暗带体积､梗死核心体积及两者的比值)]､介入手术特征(穿刺至血管再通时间､术后即刻改良脑梗死溶栓分级)､术后临床及影像学特征(术后24hNIHSS评分及术后18~36h CT影像学特征),基于梯度提升分类器建立4个机器学习预测模型(模型A:基线临床特征+术前常规影像学特征,模型B:模型A的所有变量+术前高级影像学特征,模型C:模型B的所有变量+介入手术特征,模型D:模型C的所有变量+术后临床及影像学特征),以预测患者术后90dmRS评分,并将模型D与传统Logistic回归模型预测结果进行对比,结果显示,预测效能最好的为模型D(AUC为0.856,95%CI:0.850 ~ 0.861),准确度为0.804,高于传统Logistic回归模型(AUC为0.790,95%CI: 0.770~0.811,准确度为0.776;P<0.01)｡此外,该研究结果显示,术后24hNIHSS评分(特征重要性为100%)､发病前mRS评分(特征重要性为44%)以及术后18~36hCT显示的梗死核心体积(特征重要性为32%)是预测ALVOS机械取栓后90d良好预后(mRS评分≤2分)的重要指标｡

影像组学可通过提取和分析影像图像中高维的定量特征获取隐藏的病理生理学信息,评估并预测ALVOS患者行机械取栓的神经功能预后｡郭毅等回顾性纳入225例行机械取栓治疗的前循环ALVOS患者影像学资料,通过AK软件提取出治疗前后DWI中的病变区域影像组学特征,并进一步应用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归模型勾画筛选出最佳影像组学特征,运用SVM构建机械取栓术后的预后预测模型,并收集外院75例患者对该模型进行外部验证,结果显示,测试集的AUC为0.960,准确度为0.928;验证集的AUC为0.901,准确度为0.898,证明该模型对前循环ALVOS患者机械取栓预后具有较好的预测效能和泛化性｡综上所述,机器学习在处理复杂数据上相较于传统统计学方法具有一定优势和良好的预后预测潜力,采用随机森林构建的预测模型对前循环ALVOS机械取栓患者的短期及中期预后均有较好的预测效能,并可结合影像组学进一步提高预测的精确度,为临床个体化治疗提供支持,但目前仍需进行更大样本量以及多中心数据验证及进一步的模型优化｡

2.1.2超治疗时间窗:尽管现行指南中机械取栓的时间窗较前得到延伸,但对急性卒中的治疗仍然存在高度的时间依赖性,越早实现血管成功再通,患者的获益可能越大｡对于超治疗时间窗的患者,随着缺血时间的延长,患者的临床转化变得更加复杂,预后预测难度也会随之增加｡现有研究结果表明,发病或末次正常时间6~24h或>24h的超时间窗前循环ALVOS患者,若经过严格筛选,仍有可能在机械取栓治疗中获益｡然而,目前关于超时间窗的前循环ALVOS患者行机械取栓术对临床预后影响的证据尚不充分｡如何提高临床评估效能､合理筛选目标患者,改善超时间窗前循环ALVOS患者机械取栓后临床转归仍是目前该领域的重点难题｡机器学习可综合临床及影像等多因素数据,协助临床医师进行治疗决策及预后评估,制定个体化的治疗方案｡

吴蓉蓉等回顾性纳入了118例超时间窗前循环ALVOS机械取栓患者的临床基线资料(包括年龄､发病时间､入院时NIHSS评分等)和多模态CT(CT､CTA､CTP)影像学特征,通过随机森林､Logistic回归､SVM和朴素贝叶斯4种机器学习方法分别构建预后(术后90dmRS评分)的预测模型,结果显示,4种预测模型的预测效能相当,AUC为0.74~0.77,预测准确度为66.9%~70.4%,敏感度为58%~78%,特异度为70%~81%,可能为样本量不足所致;采用随机森林对各特征贡献度进行对比,结果显示,年龄(特征重要性>14%)､低灌注强度比值(特征重要性>10%)､脑血流达峰时间>10s(特征重要性>10%)､发病至穿刺时间(特征重要性>8%)及入院时NIHSS评分(特征重要性>8%)为前循环ALVOS患者术后90d神经功能结局的重要预测因素｡既往基于临床资料及CT平扫特征预测时间窗内前循环ALVOS患者预后的预测模型较为成熟,该研究增加了对梗死核心及缺血半暗带具有重要意义的CTP特征(低灌注强度比值､脑血流达峰时间等)的评估,获得较好的预测效能,为超时间窗患者的机械取栓治疗决策提供了依据｡Tong等纳入212例超时间窗前循环ALVOS行机械取栓患者(在最后一次已知正常时间或症状发作后6~24h到达急诊科),基于术前临床特征(年龄､基线NIHSS评分等)及CTP信息,构建了4个(k近邻算法､随机森林､SVM和XGBoost)预测术后90d神经功能结局(mRS评分)的机器学习模型和1个Logistic回归模型,结果显示,XGBoost的预测效能最佳,AUC为0.93,其次为随机森林和SVM(AUC均为0.92)､Logistic回归模型(AUC为0.89)､k近邻算法(AUC为0.86),并指出梗死核心体积､基线NIHSS评分､缺血半暗带体积､术前ASPECTS和年龄是影响超时间窗ALVOS行机械取栓患者预后的关键因素｡机器学习为筛选超时间窗条件下仍能从机械取栓中获益的ALVOS患者提供了科学依据,其中XGBoost､随机森林和SVM处理复杂非线性关系数据的能力较传统Logistic回归模型更强,有助于制定更加个体化和精准的治疗方案｡

2.2 机器学习预测前循环ALVOS机械取栓后无效再通

尽管前循环ALVOS患者行机械取栓后血管成功再通(术后即刻改良脑梗死溶栓分级2b~3级),但仍有30%~54%的前循环ALVOS患者预后不良(术后90dmRS评分>2分),该现象称为无效再通｡目前指南未见评估急性卒中患者行机械取栓术后无效再通风险的相关推荐意见,且既往预测机械取栓术后前循环ALVOS患者无效再通的手段缺乏针对性｡机器学习可综合多方面因素分析､筛选前循环ALVOS患者机械取栓术前及术后的可预测无效再通的危险因素,并取得了较好的效果｡

Xie等回顾性纳入了发病24h内的300例机械取栓后血管成功再通的前循环ALVOS患者的年龄､基线NIHSS评分等临床基线资料以及多模态CT(CT､CTA､CTP)成像特征,以术后90dmRS评分为主要神经功能结局指标,采用XGBoost､梯度提升算法分别构建预测模型并基于术后90dmRS评分分层预测患者血管成功再通后神经功能恢复情况,结果显示,两个模型在预测血管成功再通后90d神经功能不同恢复情况(mRS评分>0､>1､>2､>3､>4､>5分)方面均具有良好的效能[XGBoost模型:AUC为0.713(mRS评分>1分)~0.778(mRS评分>0分);梯度提升算法模型:AUC为0.681(mRS评分>1分)~0.762(mRS评分>3分)]｡此外,仅纳入年龄､术后24hNIHSS评分､入院时ASPECTS､是否存在MCA高密度征和颈动脉狭窄程度5个特征构建的XGBoost､梯度提升算法模型预测无效再通(术后90dmRS评分>2分)的效能较纳入所有基线特征的模型预测效能均有提升(XGBoost:AUC由0.873提高至0.884,梯度提升算法:AUC由0.849提高至0.877),提示上述5个特征与前循环ALVOS患者术后90d发生无效再通风险具有高度相关性｡通过上述与无效再通高度相关的特征构建的XGBoost及梯度提升算法模型可以更加准确地评估与血管内治疗决策相关的风险和获益,做出合理的决策｡Nie等纳入患者(945例)到达急诊室至行机械取栓的各时间节点(到达急诊室时､初始影像评估后､初始实验室检查后､初始DSA后､取栓术后即刻及术后24h)获得的资料(每个时间节点的输入资料为到达急诊室至现时间节点输入资料时间的叠加),通过混合5个机器学习算法(k近邻算法､随机森林､深度森林､SVM､XGBoost)分别构建前循环ALVOS患者机械取栓后90d发生无效再通的预测模型,结果显示,与传统机器学习(单独用其中1种算法构建模型)对比,该模型预测机械取栓后无效再通的预测效能更高(AUC为0.80,95%CI:0.73~0.87, P<0.05);同时,通过特征重要性分析筛选出101个变量,结果显示,年龄､出院时及术后24hNIHSS评分､手术时间､梗死核心体积是前循环ALVOS患者机械取栓后发生无效再通的重要预测因素(上述各变量特征重要性均>1%),该混合模型的应用有助于筛选出可以从机械取栓中获益的患者,并对存在无效再通危险因素的患者进行干预以改善患者预后｡

2.3 机器学习预测前循环ALVOS机械取栓后出血转化

尽管机械取栓是发病24h内前循环ALVOS的标准治疗,但是仍存在一定的手术并发症发生风险,其中以术后出血转化最为多见且最危重｡全球统计数据显示,约35%的前循环ALVOS患者机械取栓后发生出血转化,其不仅降低患者行机械取栓的获益,增加患者预后不良风险,且如果治疗不及时,甚至会导致死亡｡因此,早期精准预测前循环ALVOS机械取栓术后的出血风险对于改善患者预后至关重要｡

Heo等纳入202例行机械取栓的前循环ALVOS患者,采用双能CT技术结合深度学习预测患者行机械取栓后72h内出血转化的风险,结果显示,该模型的AUC为0.867(95%CI:0.815~0.902),高于纳入相同数据的Logistic回归模型的预测效能(AUC为0.634,95%CI:0.385 ~ 0.883);该研究显示,行机械取栓后72h内发生出血转化患者术后首次双能CT扫描中出现碘对比剂外渗,这可能与血-脑屏障破坏导致梗死组织微血管能量及氧供给不足有关,推测碘对比剂外渗与出血转化可能存在相关性,未来研究可将术后首次双能CT的影像学特征作为预测变量纳入模型中进一步验证｡Yu等同样通过纳入165例前循环ALVOS患者治疗前的灌注加权成像(perfusion weighted imaging, PWI)结合DWI病变区图像构建出血转化预测模型,并采用SVM､线性回归､决策树､神经网络､核谱回归分类器分别构建5种预测前循环ALVOS行机械取栓后发生出血转化风险的模型,并进行组间比较,结果显示,效能最佳的模型为核谱回归分类器模型,其预测出血转化风险的AUC为(83.7±2.6)%,其次为SVM模型,AUC为(82.1±2.9)%,余3种模型的预测准确性较核谱回归分类器､SVM模型均低(均P<0.01),提示核谱回归分类器､SVM这类非线性模型在处理复杂数据上相较线性模型(线性回归等)更能发现影像学特征与出血转化间的联系｡缪丽琼等纳入214例前循环ALVOS患者治疗前PWI并结合DWI影像及临床资料(年龄､入院时NIHSS评分等),通过AK软件进行特征提取与降维,并采用LASSO筛选出最佳影像组学特征,应用SVM构建模型,其预测前循环ALVOS机械取栓术后出血转化的AUC为0.984,敏感度和特异度分别为0.932､0.967｡但上述研究并未考虑到不同大脑区域的出血转化风险可能存在差异,需进一步优化及验证｡通过机器学习对具有高出血风险的前循环ALVOS患者进行高效识别对于指导抗血栓药物的使用以及机械取栓治疗决策具有重要意义｡

2.4 机器学习预测前循环ALVOS机械取栓后恶性脑水肿

恶性脑水肿是前循环ALVOS机械取栓后可能会出现的一种严重并发症,表现为脑水肿迅速进展导致脑组织移位形成脑疝,若不及时进行去骨瓣减压术治疗,可能导致神经功能严重恶化(NIHSS评分>15分),甚至死亡,其病死率达40%~78%｡早期准确筛选可能发生恶性脑水肿的高风险患者,对于及时行手术治疗并改善患者预后至关重要｡

既往研究显示,脑脊液体积变化是早期预测急性卒中患者发生脑水肿的重要生物标志物｡Chen等纳入38例发病6h内经头部CT确定合并脑水肿的急性缺血性卒中患者,采用随机森林模型与测地线动态轮廓相结合,对连续断层CT扫描成像脑脊液体积进行自动分割,该模型自动检测到的脑脊液体积的预测值与随访时获得的连续断层CT扫描的真实测量值具有良好的相关性(相关系数为0.844),实现了脑脊液体积的自动化测量｡徐敬敬等纳入155例ALVOS患者的MRI图像,利用ITK-SNAP软件识别DWI上的梗死核心区与脑脊液区,进一步采用AK软件及LASSO进行特征提取(共提取出396个特征),该研究将基于DWI筛选出的预测梗死核心区与脑脊液区AUC最高的特征子集作为最佳影像组学特征,构建ALVOS机械取栓术后3d内发生恶性脑水肿的SVM预测模型,结果显示,在训练集(109例)中预测恶性脑水肿的AUC为0.975,其敏感度､特异度､准确度分别为90.3%､69.8%和93.5%,该模型在测试集(46例)中预测恶性脑水肿的AUC为0.893,敏感度､特异度和准确度分别为86.8%､90.3%和87.1%｡由于目前预测机械取栓术后恶性脑水肿发生的研究较少,且大部分研究未排除后循环卒中患者,研究结果存在偏倚,但该研究结果为通过机器学习结合脑脊液影像组学识别ALVOS患者机械取栓术后发生高危恶性脑水肿提供了可能｡通过机器学习可更加高效地追踪脑脊液变化趋势,为前循环ALVOS患者机械取栓术后发生恶性脑水肿高危患者的早期识别和干预治疗提供临床指导｡

3 总结与展望

使用机器学习技术可以有效缩短明确诊断时间､合理分配有限资源和提升患者救治成功率｡此外,其有助于评估患者机械取栓术后可能发生的不良事件及预后,从而协助医师做出临床决策,为患者提供个体化治疗策略｡在前循环ALVOS患者神经功能结局预测方面,随机森林等非线性模型的预测效能优于传统线性回归模型,对筛选可能从机械取栓中获益的超时间窗患者具有重要的指导作用;在预测无效再通风险上,目前已研发出经过多中心数据验证的混合机器学习模型;在预测术后出血转化､恶性脑水肿等不良事件方面,机器学习与新兴的双能CT扫描技术或影像组学相结合,可提高预测的精确度｡

尽管机器学习在前循环ALVOS患者机械取栓术后预测中取得了一定进展,但仍面临诸多挑战｡未来的研究需要进一步优化算法性能､扩大样本量以提高预测结果的普适性和可靠性;同时还需深入探讨不同因素对预后的综合作用机制以及如何进一步结合新兴的影像学技术,降低术后并发症发生率｡

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