难治性抑郁症（TRD）是全球公共卫生的重大挑战，约三分之一的抑郁症患者对传统抗抑郁药治疗无效，导致功能损害、自杀风险增加及医疗负担加重。艾司氯胺酮作为一种快速起效的NMDA受体拮抗剂，已被批准用于TRD治疗，但其与不同类别抗抑郁药（如SSRIs或SNRIs）联合使用的长期疗效和安全性差异尚不明确。本研究通过大规模真实世界数据，比较了这两种联合治疗方案在死亡率、住院率、抑郁复发和自杀行为等关键结局上的表现，旨在为临床决策提供循证依据。

研究采用回顾性队列设计，数据来自TriNetX全球健康研究网络，覆盖20个国家90余家医疗中心的电子病历。纳入标准为18岁以上接受艾司氯胺酮联合SSRI（如舍曲林、帕罗西汀）或SNRI（如文拉法辛、度洛西汀）治疗的TRD患者。通过倾向评分匹配（PSM）平衡基线特征后，最终纳入55,480例患者，分为艾司氯胺酮+SSRI组（27,740例）和艾司氯胺酮+SNRI组（27,740例）。主要结局包括5年随访期间的全因死亡率、住院率、抑郁复发率和自杀企图发生率，采用风险比（RR）、Kaplan-Meier生存分析等统计方法评估组间差异。

结果显示，艾司氯胺酮+SNRI组在全因死亡率（5.3% vs. 9.1%；RR=1.72）、住院率（0.1% vs. 0.2%；RR=3.01）和抑郁复发率（14.8% vs. 21.2%；RR=1.43）上均显著优于艾司氯胺酮+SSRI组（均P<0.001）。然而，艾司氯胺酮+SSRI组的非致命性自杀企图发生率略低（0.3% vs. 0.5%；RR=0.70，P=0.04）。生存分析进一步证实，SNRI组的5年生存概率更高（91.4% vs. 86.9%，HR=1.68）。这些差异可能源于SNRIs的双重作用机制（同时调节5-HT和NE通路），尤其在合并慢性疼痛或焦虑的TRD患者中更具协同优势。此外，SSRIs对急性自杀意念的快速缓解作用可能解释了其在自杀行为预防上的轻微优势。

尽管两种联合方案的整体不良事件发生率均较低，但本研究存在一定局限性。回顾性设计无法排除未测量的混杂因素（如合并用药、剂量差异），且电子病历数据的完整性和准确性可能影响结果。此外，未评估个体化SSRI或SNRI药物的异质性影响。未来需通过随机对照试验验证这些发现，并进一步探索艾司氯胺酮联合治疗对生活质量和社会功能的影响。

综上所述，艾司氯胺酮联合SNRIs在降低TRD患者的长期死亡率、住院和复发风险上更具优势，而联合SSRIs可能更适用于高自杀风险患者。这一发现为TRD的精准治疗提供了重要参考，临床实践中需结合患者个体特征选择最优联合方案。

原始出处：

Del Casale, A., Spirito, S., Arena, J. F., et al. (2025). Esketamine Combined With SSRI or SNRI for Treatment-Resistant Depression. *JAMA Psychiatry*. Published online April 2, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.0200

Tags： JAMA Psychiatry：艾司氯胺酮联合SSRI或SNRI治疗难治性抑郁症的疗效比较