骨关节炎（OA）是一种关节受累的异质性疾病，主要表现为软骨退化、骨改建、骨赘形成和滑膜炎，病变可累及关节周围肌腱、肌肉、韧带甚至脂肪垫^[1]。该病不仅可导致关节肿胀、疼痛、畸形与功能障碍，还显著增加心血管不良事件、下肢深静脉血栓栓塞、髋部骨折及全因死亡风险。数据显示，目前全球OA患者已超3亿，给患者、家庭和社会造成了沉重负担^[2]。我国40岁以上人群原发性OA总体患病率为46.3%，60岁以上人群中原发性OA患病率高达62.1%，该病已成为老年人致残的主要原因^[3]。随着人口老龄化进程的加速和肥胖患者增加，OA患病率将会进一步提升，给全球公共卫生和医疗体系带来了具大挑战^[4]。

药物治疗是临床控制OA症状与疼痛的重要策略，传统药物治疗包括阿片类药物、非甾体抗炎药和关节内治疗等^[5-7]。阿片类药物有助于控制疼痛，但对关节改善疗效有限，且其潜在严重不良事件风险不容忽视^[8]。非甾体抗炎药在减轻OA疼痛或改善关节功能方面优于阿片类药物，但长期使用亦会带来明显安全问题^[9]。关节内注射皮质类固醇主要用于急性发作期OA患者，由于其具有加速软骨丢失的风险，临床应用需谨慎^[10]。关节内注射透明质酸治疗膝骨关节炎（KOA）的安全性良好，但疗效尚需进一步验证^[6]。因此，临床亟待探寻治疗OA的新策略。

改善病情抗风湿药物（DMARDs）是治疗风湿免疫性疾病的一类用药，常用于治疗类风湿关节炎（RA）及其他炎性关节炎，分为传统合成DMARDs（csDMARDs）和生物制剂DMARDs（bDMARDs）。其中csDMARDs包括甲氨蝶呤（MTX）和羟氯喹（HCQ）等药物；bDMARDs是靶向蛋白信使分子或细胞单克隆抗体和可溶性受体的一类药物，包括英夫利昔单抗、依那西普等。鉴于DMARDs可抑制炎性关节炎，减缓病情进展，减轻关节损伤和疼痛，改善炎性关节炎患者生活质量，加之部分学者认为滑膜炎症是OA疼痛和病情进展的主要特征和核心驱动因素，因此建议将DMARDs应用于OA的治疗^[11]。然而，炎症在OA发病及关节疼痛中的作用尚需进一步论证，DMARDs治疗OA的疗效亦值得商榷，故部分学者对此观点持反对态度。本文从OA发病机制、DMARDs治疗OA的临床证据与风险，综合分析该类药物治疗OA的可行性。

1 炎症在OA发病及疼痛机制中的作用

OA发生发展过程中，关节软骨损伤和退行性病变是由机械应力、关节创伤和细胞外基质降解产物所致局部低度炎症反应所诱发。炎症在OA发病中的作用地位极具争议，其与疼痛的关系尚不明确。

1.1 OA炎症的发生机制

创伤所致关节损伤可随之引起病理力学改变。损伤的软骨和滑膜细胞可释放炎症介质，包括白细胞介素 (IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子和CCL2、CXCL8等趋化因子，甚至出现滑膜内炎症细胞浸润。关节创伤不因炎症的作用而自行造成关节损伤，炎症亦不会加速或放大病理力学所产生的关节损伤^[12]。多项临床研究表明，关节损伤会导致继发性炎症。Roemer等^[13]在研究半月板撕裂和滑膜炎共存的MRI特征时发现，即使膝关节在MRI图像上未显示任何病变，半月板撕裂也与孤立滑膜炎相关，提示撕裂创伤可引起继发性滑膜炎。Higuchi等^[14]指出，前交叉韧带撕裂后人滑液中会产生水平远高于正常人的IL-6，亦提示OA相关炎症为关节创伤所致的病理力学而引起。

问题的关键并非在于OA病变过程中是否存在炎症，而是病理力学所致炎症多大程度上会导致关节损伤。动物模型和体外研究显示，软骨受到机械力损伤时，炎症细胞因子对滑膜和软骨细胞具有刺激作用，可导致更多炎症因子被释放；如IL-1和TNF-α可促进基质金属蛋白酶（MMPs）产生，继而分解软骨基质成分、加速软骨退化，最终促进OA进展^[15]。然而上述炎性介质是否以及在多大程度上影响人类OA病变，是否在关节损伤中发挥作用尚无定论。大样本研究显示，临床常见的血清炎症标志物与手和/或膝关节OA放射学横断面上病变的相关性较差，流行病学调查也表明炎症并非KOA或其他OA的病因之一。尽管个别研究显示，C-反应蛋白（CRP）水平升高与OA某些表型相关，但大规模临床研究，特别是体质量指数校正后数据，证实二者无明显相关性^[16]。

目前治疗OA最有效的抗炎药是关节内注射皮质类固醇，与安慰剂相比，其具有显著改善关节病变的作用，但效果不持久，通常1～2周内有效，随后作用逐渐消失。Myers等^[17]研究显示，给予患有诱导性OA的模型狗持续激素治疗对其长期结构性关节变化无任何影响。诚然，激素并非是OA长久治疗方法，先不论相当一部分OA患者对关节内注射激素无应答；即使该疗法有效，也仅在短期内有缓解作用，长期应用甚至可加速OA进展、软骨下不全骨折、骨坏死，快速关节破坏^[18]。另一方面，纠正病理力学所致的机械异常可长期改善OA症状，而纠正炎症仅具有暂时缓解作用，提示炎症并非OA发病机制的核心^[12]。

1.2 OA疼痛的发生机制

疼痛不仅是OA患者就诊主要原因和致残主要因素，也是临床制订治疗决策的重要依据。OA相关疼痛是多种因素复杂作用下的结果，不仅由于关节软骨磨损，还涉及多种生物学、神经学和心理学因素。其中软骨退化导致的关节之间缓冲作用减弱，增加了骨骼之间的直接摩擦力，并可引起关节不稳定，是诱发异常关节运动和疼痛的驱动因素。OA典型特征之一骨刺（骨赘）形成，其可刺激周围组织，引起疼痛。此外，关节滑膜炎症也可导致滑膜组织肿胀和疼痛^[11]。

除外周伤害性疼痛机制（包括关节中持续组织损伤或炎症引起的外周伤害感受器反应性增加）外，大部分OA患者存在神经性疼痛机制或中枢性疼痛机制引起的疼痛超敏，其可导致关节内神经末梢增生，使机体对疼痛刺激更加敏感，而神经末梢又可释放神经肽引起炎症反应，进一步加重疼痛^[11]。神经性疼痛机制是由关节神经支配的结构变化或外周神经系统或脊髓神经变化所引起。中枢性疼痛机制则包括下行疼痛促进途径活性增强和下行镇痛途径活性丧失。有研究表明，持续的疼痛信号传递可导致中枢神经系统敏化，使患者对疼痛的感受放大，甚至在无明显外部刺激的情况下也会感知到疼痛^[19]。

此外，炎症因子如IL-1β、TNF-α、前列腺素E2等可增加神经末梢的敏感性，导致患者疼痛感增强。焦虑、抑郁和压力等心理因素会改变神经递质的释放，亦会加重疼痛感受。上述改变通过影响神经和免疫系统，加剧疼痛程度及其持续时间，并形成“疼痛记忆”，即使疼痛刺激消失后，患者仍可感到疼痛^[20]。

2 DMARDs治疗OA的临床证据

尽管针对OA发病机制的研究取得了长足进步，但详细的分子机制仍未阐明，临床尚缺乏特异性治疗靶点，阻碍了精准治疗的实施^[21]。学界尝试采用DMARDs治疗OA，并进行了大量探索。如前文所述，炎症并非OA发病机制的核心，因此针对先天免疫反应（IL-1抑制剂）、适应性免疫反应（TNF-α抑制剂）和炎症整体水平（MTX）的DMARDs药物，对OA疼痛控制无效^[12,22]。

MTX是DMARDs代表性药物之一，一项关于MTX治疗有症状的侵蚀性手OA（EHOA）的研究显示，与安慰剂组相比，MTX未表现出具有改善疼痛与关节功能的作用，表明OA相关炎症与炎性关节炎中原发性侵袭性炎症的作用机理可能不同，抑或现有药物可能缺乏针对OA进行精准治疗的炎症途径，或治疗量未达临床效果^[23]。

此外，既往MTX治疗KOA的综述证据仅限于回顾性或非盲法试验，相关随机对照试验因设计存在严重缺陷和数据可靠性存疑而被撤回^[24]。但也有研究显示，MTX治疗KOA 6个月后患者膝关节疼痛、僵硬与身体机能有显著改善，但镇痛效果仅达临床界值^[25]。针对症状性手OA开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，HCQ在镇痛或减少手OA放射学进展方面的作用并不优于安慰剂^[26]。因此，MTX和HCQ作为OA治疗的潜在价值尚需更多高级别证据进行充分验证。

鉴于TNF-α抑制剂治疗炎症性关节炎的高效性及TNF-α在OA发病机制中的重要性，TNF-α抑制剂治疗OA的疗效亦引起了学者关注。然而现有证据并不支持在OA中使用TNF-α抑制剂，尤其在EHOA中未带来额外的临床获益^[27]。基于真实世界中RA队列的数据表明，包括TNF-α抑制剂在内的bDMARDs单药治疗与现有远端手OA放射学进展相关，而与远端手OA的发生无关^[28]。

尽管基于体外实验、动物模型和“不受控制的试点研究”（未设置对照组的临床研究）表明，包括TNF-α抑制剂在内的bDMARDs在OA治疗中具有一定前景，但系统综述表明，在随机对照试验中bDMARDs似乎不具有比安慰剂更明显的治疗益处^[29]。因此，TNF-α抑制剂在OA患者治疗中的益处、预期反应客观标准及成本效益有待进一步明确。

抗IL-1和各类抗TNF生物制剂在治疗EHOA与非侵蚀性手OA及手/膝OA时，与安慰剂相比无明显优越性^{[26-27,30-31]}。新型生物制剂可靶向神经生长因子-β，是OA潜在症状治疗选择之一，但相关研究较为匮乏^[28]。尽管将多种DMARDs联合使用可提供具有统计学意义上的OA疼痛缓解作用，但不具备临床方面的显著意义，相关研究结果也未得到高质量临床研究的支持^[11]。

一项荟萃分析纳入了11项随机对照试验共1200余例患者^[30]，结果显示，与安慰剂相比，csDMARDs和bDMARDs均未显示出具有统计学意义的疼痛缓解作用。特别是bDMARDs，在所有研究结果中均表现出高度同质性。进一步仅对具有充分分配隐藏的高质量临床试验进行同质性评估，亦得到一致结果，即使在最有效的时间点内，csDMARDs和bDMARDs治疗OA的疗效也与安慰剂无明显区别，观察到的任何治疗益处均可能是选择相关偏倚带来的高估所导致。

由于临床表现的显著异质性及OA病理生物学机制的复杂性，将OA进行亚型分类对于针对性地实施个体化治疗具有重要意义。临床已对3种OA内型达成共识，即滑膜炎驱动型、骨驱动型和软骨驱动型。由于缺乏随机对照试验来确定药物使用益处及可能造成的潜在损伤，美国风湿病学会（ACR)技术专家小组虽然建议在某些条件下不使用口服MTX、柳氮磺吡啶及HCQ治疗0A，但并未完全否定上述药物的疗效^[5]。

在多项临床试验的基础上，《中国膝骨关节炎临床药物治疗专家共识（2023）》推荐中重度或炎症型KOA使用MTX、艾拉莫德和TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗）治疗，而不推荐使用HCQ^[32]。荟萃分析发现^[33]，MTX对疼痛和僵硬的改善具有统计学意义，尤其是在KOA中；TNF抑制剂仅改善了手OA的肿胀关节数量和炎症，未发现HCQ和IL-1抑制剂对OA有明显疗效。但此研究包含了少数小样本临床试验，且并未区分手OA与KOA，炎症型与非炎症型OA，故结论具有一定局限性。

值得期待的是，一项关于地舒单抗的随机、安慰剂对照、双盲2a期临床研究首次证明靶向治疗可有效改善EHOA结构损伤。地舒单抗是一种核因子-κB配体抑制剂的受体激活剂，常用于骨质疏松症的治疗。该研究评估了该人源化单克隆抗体地舒单抗对EHOA结构改善具有明显益处，每3个月注射1次地舒单抗（60 mg）可有效减缓关节骨侵蚀进展，持续治疗96周后患者的疼痛和关节功能均得到改善，为EHOA患者提供了新的治疗选择^[34]。

综上所述，目前尚无充足的实验室或临床试验可证明DMARDs能缓解OA治疗面临的困境与压力，尽管部分研究支持应用DMARDs治疗KOA与EHOA等炎症型OA具有可行性。但笔者认为使用DMARDs治疗OA可能具有潜在益处，特别是在减轻炎症和可能延缓疾病进展方面，然而其副作用、疗效不确定性、经济成本和监测需求等方面的弊端使其无法成为OA一线治疗的选择^[21]。未来需进行更多大规模临床试验，以评估DMARDs在OA治疗中的实际作用和具体适用条件。

3 应用DMARDs的风险

随着年龄增长，肝脏和肾脏的代谢和排泄功能降低，影响药物转化和代谢，增加了药物的毒性风险。OA患病人群以中老年人为主，其生理状况及药物反应与年轻患者有所不同，尤其是具有合并症的老年人群，使用DMARDs时需更加谨慎。DMARDs相关严重副作用包括肝毒性、肾功能损害、血液系统异常及胃肠道不适等，限制了其在OA患者中的应用。数据显示，约13%长期使用MTX的患者出现肝酶升高超过正常上限2倍，3.7%的患者因肝毒性而永久停用止MTX^[35]。此外，DMARDs在通过抑制免疫系统减轻炎症的同时，可导致感染风险增加，尤其老年人本身就存在免疫功能受损，感染风险更高。一项前瞻性研究发现，65岁以上老年患者使用DMARDs治疗出现不良事件的风险明显增加^[36]。

一项研究发现，60%的OA患者合并1种或多种慢性疾病，比非OA人群高20%^[37]。OA患者的共患疾病中以代谢综合征（肥胖、血脂异常、高血压、高血糖）和心血管疾病最为常见，此外其还易合并抑郁症、哮喘等疾病。研究显示，KOA与髋关节OA会导致疾病范围扩大，增加了风湿性多肌痛、纤维肌痛和RA的发生风险及OA疾病管理难度^[38]。这些合并症的存在不仅会加重OA严重程度、增加镇痛药物使用频率、降低生活质量与关节活动能力，也是导致患者多重用药的主要原因，而DMARDs可与其他药物发生相互反应，导致药物副作用与毒性增加。有研究结果表明，与MTX单一疗法相比，MTX与来氟米特联用时谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高更为显著，说明DMARDs与其他药物联用时可能增加肝毒性^[39]。因此，考虑到DMARDs不良反应与及其对免疫功能的影响，在患有共病的OA患者中使用时需更加谨慎，以减少不良事件发生。

4 小结

关于应用DMARDs治疗OA的争议，笔者认为炎症既不是OA发病的核心，也非导致疼痛的主要原因。虽然部分研究认为DMARDs对炎症型OA或许具有一定疗效，但其适用条件尚不明晰。因此，当前研究结果不足以支持DMARDs作为OA的常规治疗用药。目前亦无监管机构批准DMARDs用于治疗OA，其疗效与适用范围尚需高质量基础与临床研究加以验证。此外，DMARDs的副作用也限制了其临床应用，尤其对于具有合并症的老年OA患者。进行深入的发病机制研究仍是当前OA领域的重点方向，从而为临床遴选治疗新靶点奠定基础。同时，还应针对OA的各种病理及临床亚型开展药物研发与相关应用研究，以缓解OA治疗中的用药难题。

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